Resumen Introducción:

Mantener entornos de trabajo seguros para el personal sanitario, especialmente para aquellos que manipulan habitualmente medicamentos peligrosos (MP), es de suma importancia. Los estudios han demostrado que cuando se utilizan dispositivos de transferencia de sistema cerrado (CSTD) se utilizan con jeringas de barril abierto estándar, la ciclofosfamida (CP), un HD de uso común, se transfiere al émbolo de la jeringa durante los procesos de composición o administración. Esta contaminación puede transferirse al entorno de trabajo, poniendo en peligro a los trabajadores.

Propósito:

El objetivo de este estudio era cuantificar la contaminación por HD de la superficie interna de jeringas estándar de barril abierto y comparar los niveles de contaminación entre tres HD de uso común: 5-fluorouracilo (5-FU), CP e ifosfamida (IF).

Métodos:

Cada HD se transfirió de un vial a una bolsa intravenosa (IV) utilizando una jeringa estándar de barril abierto y conectores PhaSealTM CSTD de Becton, Dickinson and Company (BD). Se tomaron muestras de la superficie interior de cada una de las jeringas para medir la cantidad de contaminación por EH. Cada fármaco se analizó 15 veces y se comparó con un control positivo.

Resultados:

Se transfirieron cantidades significativas de cada fármaco a las superficies interiores de las jeringas. Las cantidades medias de cada fármaco medidas fueron: 5-FU, 1327,7 ng (desviación estándar [DE] = 873,6 ng); CP, 1074,8 ng (DE=481,6 ng); e IF, 1700,0 ng (DE =1098,1 ng). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los tres fármacos (p=0,14).

Conclusión:

Este estudio subraya la presencia de contaminación por EH en las superficies internas de las jeringas de cilindro abierto estándar tras la transferencia del fármaco del vial a la jeringa y de ésta a la bolsa intravenosa. Dicha contaminación podría propagarse en el entorno de trabajo y exponer a los trabajadores sanitarios a daños.

1. Introducción

Los fármacos peligrosos, según la definición del Instituto Nacional de Seguridad y Salud en el Trabajo (NIOSH), son medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos que cumplen determinados criterios de toxicidad para los seres humanos o los animales. Se ha determinado que estos fármacos son carcinogénicos, tóxicos para la reproducción, tóxicos para el desarrollo, genotóxicos y/o tóxicos para órganos específicos (por ejemplo, corazón, pulmones, riñones, hígado)^.1,2 Entre los HD más comunes se incluyen los agentes antineoplásicos (por ejemplo, 5-fluorouracilo [5-FU], ciclofosfamida [CP] e ifosfamida [IF]), nucleósidos y nucleótidos (p. ej., ribavirina), agentes inmunosupresores (p. ej., tacrolimus), agentes antirreumáticos modificadores de la enfermedad (p. ej., leflunomida), terapias hormonales (p. ej., estradiol) y otros agentes no neoplásicos^.3

Los HD suponen un riesgo no sólo para los pacientes que los reciben terapéuticamente, sino también para el personal sanitario que los prepara, administra, transporta, elimina y/o manipula de cualquier otra forma^.1,2 La exposición a estos fármacos puede producirse por absorción cutánea y de las mucosas, inhalación, ingestión accidental o pinchazo con aguja. La exposición a la EH puede, a su vez, causar efectos adversos como erupciones cutáneas, infertilidad y cáncer^.2,4-6

Por lo tanto, la prevención de la exposición de los trabajadores sanitarios a los EH es de suma importancia para mantener un entorno de trabajo seguro. Esto puede lograrse mediante el uso de controles técnicos, equipos de protección individual (EPI) y controles administrativos^.2 Los dispositivos de transferencia de sistema cerrado (CSTD) son un tipo de control técnico. Estos dispositivos sin aguja permiten que las manipulaciones de la EH se produzcan dentro de un sistema cerrado, protegiendo así a los trabajadores sanitarios de una exposición indebida.

Si un CSTD está bien diseñado, fabricado correctamente y se utiliza adecuadamente, debería proteger a los trabajadores sanitarios de la exposición a la EH durante la preparación y administración de productos de EH. Todos los adaptadores de jeringa CSTD requieren el uso de una jeringa, que dependiendo de su diseño, puede comprometer la naturaleza cerrada de un sistema CSTD. El cilindro abierto de una jeringuilla estándar puede provocar la contaminación del medio ambiente y, por tanto, poner en peligro al personal sanitario. El grado de contaminación posible depende del fármaco utilizado y de su volatilidad, concentración, viscosidad y afinidad por la superficie de la jeringa^.7,8

A diferencia de las jeringas de cilindro abierto estándar, las unidades de jeringa CSTD de cilindro sellado están diseñadas para proporcionar un sistema completamente cerrado. El uso típico de cualquier HD requiere llenar una jeringa con el fármaco y transferirlo a una bolsa intravenosa (IV) o a una línea de administración IV. Durante el proceso de extracción de un HD de un vial a una jeringa, el HD entra en contacto directo con la pared interior de la jeringa durante un periodo de tiempo. A través de esta exposición, el HD puede adherirse a la superficie de la jeringa por afinidad química o por fuerzas cohesivas-adhesivas. Una vez transferido el fármaco desde la jeringa, la superficie interior -y cualquier HD residual adherido a la superficie interior- queda expuesta al medio ambiente.

La contaminación potencial del entorno de trabajo con la HD puede producirse por dos vías posibles: evaporación de la HD o contacto directo con la pared interior de la jeringa. Este último tipo de contaminación podría extenderse al entorno de trabajo o al personal sanitario a través de los guantes o del contacto directo con otras superficies. Este método de contaminación debe evitarse en la medida de lo posible e, idealmente, no debe producirse durante la manipulación de cualquier HD. Se pueden observar diferentes niveles de contaminación con diferentes HD debido a las propiedades físicas y químicas únicas de cada medicamento; sin embargo, cualquier nivel de contaminación por HD es motivo de preocupación.

Los estudios en los que se han utilizado CSTD en la preparación y administración de HD han mostrado una reducción significativa de los niveles de contaminación superficial^.9,10 Sin embargo, se han observado niveles detectables de HD con el uso de algunos CSTD. Esto sugiere que algunos sistemas no están totalmente cerrados o que, si el sistema está cerrado, existen otras vías de exposición. En última instancia, los trabajadores sanitarios siguen estando en riesgo de exposición con su uso^.10,11 Un estudio que utilizó una técnica de monitorización de superficies exploró la contaminación ambiental a través de la contaminación del émbolo de la jeringa durante la preparación rutinaria de fármacos en farmacias hospitalarias^.7

Se confirmó, localizó y cuantificó la contaminación por CP en el émbolo de una jeringa estándar de cilindro abierto. Los resultados de otros estudios han confirmado la transferencia de CP al émbolo de una jeringa estándar^.8,9 En estos estudios, los residuos del fármaco en el émbolo de la jeringa contaminaron tanto los guantes como el entorno de trabajo.

El objetivo de este estudio era cuantificar la contaminación de la superficie interior de las jeringas estándar de barril abierto y comparar los niveles de contaminación entre tres HD de uso común: 5-FU, CP e IF.

2. Métodos

Se prepararon tres productos de HD comunes en condiciones reales de preparación de compuestos para medir los niveles de contaminación de las paredes internas de las jeringas estándar de barril abierto. Utilizando un protocolo de rendimiento modificado de NIOSH para CSTD^,12 se transfirió un total de 50 mL de fármaco de un vial a una jeringa de barril abierto de 50 mL y, a continuación, de la jeringa a una bolsa IV, utilizando los conectores CSTD adecuados de vial, jeringa y bolsa IV. Los fármacos evaluados fueron 5-FU (50 mg/mL), CP (20 mg/mL) e IF (50 mg/mL). Se utilizaron conectores CSTD ^PhaSealTM de Becton, Dickinson and Company (BD) para cada una de las manipulaciones de transferencia de fármacos.

The research team was comprised of a pharmacy school faculty member with extensive cleanroom experience, a pharmacy student with aseptic technique training, and a senior research associate with a doctorate in pharmacy. United States Pharmacopeia General Chapter <800> standards for protecting health care workers from HDs were adhered to throughout the testing (e.g., use of PPE, ventilated hoods, and biosafety cabinets).¹³

Se utilizaron toallitas ChemoGLOTM HDClean para tomar muestras de las superficies interiores de las jeringas, y todos los datos se registraron en el formulario ChemoGLOTM Site Map Form^.14 Una vez completados, los formularios ChemoGLOTM Site Map Form, junto con las muestras de toallitas correspondientes, se enviaron al laboratorio ChemoGLOTM para su análisis (Chapel Hill, Carolina del Norte).

Para cada prueba, se conectó un adaptador de vial CSTD a un vial que contenía la HD que se estaba probando, un adaptador de bolsa CSTD a una bolsa intravenosa y un adaptador de jeringa CSTD a una jeringa estándar de barril abierto. A continuación, se reconstituyó el fármaco de acuerdo con las instrucciones del fabricante, si era necesario (es decir, CP e IF). Luego se conectó la jeringa al vial a través de los adaptadores CSTD y se introdujeron 50 mL de droga en la jeringa. A continuación, se inyectaron los 50 mL de fármaco en la bolsa IV a través del adaptador de bolsa IV CSTD. Una vez preparada cada bolsa IV, se comprobó la presencia de contaminación por EH en la jeringa.

Para comprobar la superficie interior de cada jeringa utilizada, se utilizó una toallita ChemoGLOTM para limpiar los cuatro cuadrantes de la jeringa de acuerdo con el siguiente proceso:

• Se retiró una cuarta parte del pomo del émbolo,
  permitiendo un acceso controlado y fácil al barril de la jeringa
  sin interferencia del émbolo de la jeringa.
  Esto permitió limpiar la pared interior expuesta de la jeringa
  .
• Se colocó una toallita en la sección abierta y se utilizó una varilla de madera
  para mover la toallita hacia arriba y hacia abajo.
• El vástago del émbolo de la jeringa se giró 90 grados y se repitió el proceso
  para asegurarse de que se limpiaba toda la jeringa
  .
• Se utilizó una toallita ^ChemoGLOTM adicional para limpiar
  cada cuadrante de la jeringa por segunda vez, utilizando el mismo método
  .
• A continuación, cada toallita se envasó y etiquetó de acuerdo con las instrucciones de
  proporcionadas en el kit de muestreo.

Cada prueba se repitió 15 veces para cada uno de los tres fármacos, con un total de 45 pruebas. El tamaño de la muestra de 15 jeringuillas se basó en tamaños de muestra utilizados en estudios similares^.7,8 El uso de 50 ml completos por inyección también se basó en estudios anteriores^.7,8

Los controles positivos para cada fármaco también se probaron inoculando una jeringa con el fármaco, seguido de un muestreo por frotado de la pared interior de la jeringa utilizando el mismo método descrito anteriormente. No se analizaron controles negativos, ya que el procedimiento de muestreo por frotado de ChemoGLOTM es un proceso validado que no requiere una muestra negativa^.15

El límite inferior de cuantificación del ensayo ChemoGLOTM es de 10,0 ng/pie2 (0,011 ng/cm2) por fármaco, y el límite superior de cuantificación (ULQ) es de 4000,0 ng/pie2 (4,31 ng/cm2)^.16 La cantidad total de fármaco encontrada en cada jeringa analizada se determinó sumando las cantidades de las dos toallitas utilizadas para el muestreo (toallita 1 más toallita 2).

Como había tres grupos independientes de datos y los datos de 5-FU e IF no se distribuían normalmente, se aplicó una prueba de Kruskal-Wallis con un nivel de significación de 0,05 a los resultados de la prueba ChemoGLOTM para determinar si había una diferencia estadísticamente significativa en los niveles de contaminación entre los tres HD analizados. Los análisis estadísticos y descriptivos se realizaron con el programa GraphPad Prism 10.0.2 (232).

Resultados

Los resultados de este estudio revelaron que las superficies interiores de las 45 jeringuillas estaban contaminadas con la EH analizada. La cantidad media de 5-FU detectada por el kit de toallitas ChemoGLOTM para las 15 jeringas analizadas fue de 1327,7 ng (desviación estándar [DE]=873,6 ng). La cantidad media de CP detectada fue de 1074,8 ng (DE =481,6 ng), y la concentración media de FI detectada fue de 1700,0 ng (DE=1098,1 ng). Los controles positivos para cada fármaco dieron lugar a mediciones superiores a 4000,0 ng cada uno, lo que indica cantidades superiores al ULQ de la prueba. Basándose en trabajos anteriores de Cox et al., se estima que el porcentaje de recuperación del fármaco en cada superficie es >95%^.15 Véase la Tabla 1 para una lista completa de los datos recogidos.

La prueba de Kruskal-Wallis realizada con los datos reveló que no había diferencias estadísticamente significativas entre el nivel de contaminación de los distintos medicamentos (p=0,14).

Debate

Los resultados de este estudio revelaron una contaminación significativa por cada uno de los tres fármacos en las paredes internas de las jeringas de cilindro abierto. La diferencia en el nivel de contaminación entre los tres fármacos no fue estadísticamente significativa, lo que pone de relieve que la contaminación de la superficie interna por la mayoría de los HD es probable cuando se utilizan jeringas de barril abierto durante la preparación y la administración. Cualquier diferencia que pudiera existir entre los distintos HD se debería probablemente a las diferentes propiedades químicas y físicas de los fármacos -como su polaridad, número de donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno y viscosidad- y a su afinidad relativa por la superficie de la jeringa. Una mayor SD, como en el caso de la IF, indica una mayor variabilidad en los niveles de contaminación.

Estas conclusiones coinciden con los resultados de otros estudios. Un estudio que evaluó el grado de contaminación por CP en émbolos de jeringa mostró una contaminación en cantidades que oscilaban entre 3,7 y 445,7 ng cuando se analizaron mediante cromatografía de gases/espectrometría de masas (GC/MS)^.7 Otro estudio, que utilizó el muestreo de prueba de frotado ChemoGLOTM, encontró niveles de contaminación por CP superiores a 2000 ng en émbolos de jeringa de barril abierto y ninguna contaminación detectable en émbolos de jeringa de barril sellado después de que se extrajera una alícuota de 50 ml de CP en cada jeringa y se inyectara de nuevo en el vial de CP varias veces^.8 La diferencia en los resultados de CP de este estudio con respecto a los resultados de estos dos estudios se debe probablemente a las diferencias en las herramientas analíticas utilizadas (GC/MS frente a las pruebas de limpieza ChemoGLOTM), el número de veces que se extrajo CP en cada jeringa (varias veces frente a una vez) y/o las técnicas de muestreo utilizadas.

Una de las limitaciones de este estudio fue que los controles positivos para cada fármaco dieron lugar a mediciones de más de 4000 ng cada uno. Dado que el ensayo ^ChemoGloTM tiene un ULQ de 4000,0 ng, no se pudo determinar la cantidad real de fármaco en los controles. La cantidad de fármaco residual podría haber sido desde 4000 ng hasta órdenes de magnitud superiores. Por lo tanto, aunque la contaminación de las jeringuillas por estos tres fármacos puede cuantificarse y compararse mediante este método de ensayo, la importancia clínica total de los resultados no puede determinarse únicamente mediante este estudio
.

Además, se introdujeron 50 ml completos de fármaco en cada jeringa de 50 ml para maximizar la exposición de la superficie interior de la jeringa al fármaco. Este tipo de uso no es una práctica habitual en la preparación de compuestos y puede haber causado una sobreestimación de la cantidad de fármaco residual que normalmente quedaría en la pared interior de la jeringa durante la preparación o administración del producto estéril. Por lo tanto, estos resultados pueden no ser totalmente generalizables a las prácticas habituales de preparación de compuestos.

La diferencia de concentración de la solución de CP frente a los preparados de 5-FU e IF también podría haber afectado a la cantidad relativa de fármaco adherido a la pared de la jeringa. Sin embargo, las preparaciones de fármacos utilizadas en este estudio (50 mg/mL para 5-FU, 20 mg/mL para CP y 50 mg/mL para IF) son concentraciones de composición estándar, por lo que estos resultados reflejan comparaciones del mundo real, mejorando su generalizabilidad.

Por último, en este estudio sólo se probaron tres fármacos HD, por lo que cabe la posibilidad de que otros HD con propiedades químicas y físicas diferentes produzcan resultados distintos.

Se justifica la realización de estudios adicionales para analizar el alcance de la contaminación tras múltiples transferencias y con una duración de uso prolongada, ya que ambos factores pueden aumentar el potencial de exposición a la EH. Comprender el grado de contaminación con dicho uso reflejaría mejor los riesgos asociados a las prácticas de preparación de compuestos en el mundo real. Además, se necesitan más estudios que examinen el grado de transferencia de la EH de la pared interna de la jeringa a los guantes del usuario y al espacio de trabajo de preparación de compuestos para estos tres fármacos y otras EH, con el fin de comprender mejor el grado de riesgo para los trabajadores sanitarios con el uso de jeringas de jeringa abierta.

Conclusión

Este estudio subraya la presencia de contaminación por EH en las superficies interiores de las jeringas de barril abierto estándar tras la transferencia del fármaco del vial a la jeringa y de ésta a la bolsa intravenosa. Las cantidades detectadas de cada uno de los tres fármacos (5-FU, CP e IF) en la superficie interior de las jeringas estándar de barril abierto fueron elevadas (entre 1074,8 y 1700,0 ng), especialmente dado que la cantidad máxima medida (para una muestra de IF) superó el ULQ establecido por el ensayo ChemoGLO en 4000,0 ng. Tales niveles de contaminación por fármacos son preocupantes, ya que podrían transferirse al entorno de trabajo y exponer a los trabajadores sanitarios a daños. Identificar formas de limitar la contaminación y la exposición es importante para la seguridad de todos los trabajadores sanitarios que manipulan HD con regularidad.

Contribución de los autores

BTB y SFE concibieron el estudio y participaron en el desarrollo del protocolo y la recogida de datos. Todos los autores investigaron la literatura y realizaron el análisis de los datos. LTA redactó el primer borrador del manuscrito. Todos los autores revisaron y editaron el manuscrito y aprobaron la versión final del mismo.

Declaración de conflicto de intereses

Equashield® proporcionó la financiación y propuso el marco general del estudio. SFE y LTA también han recibido financiación de BD, Daiwa Can Company y Shandong Ande Healthcare Apparatus Co., Ltd. para investigaciones adicionales relacionadas con la CSTD. SFE es cofundador de ^ChemoGLOTM. Los autores no declaran ningún otro conflicto de intereses.

Financiación

Los autores declararon haber recibido el siguiente apoyo financiero para la investigación, autoría y/o publicación de este artículo: Este trabajo fue financiado por Equashield®.

ORCID iD

Lori T Armistead https://orcid.org/0000-0002-4680-0156