Zusammenfassung Einleitung:

Die Aufrechterhaltung einer sicheren Arbeitsumgebung für das Personal im Gesundheitswesen, insbesondere für diejenigen, die regelmäßig mit gefährlichen Arzneimitteln umgehen, ist von größter Bedeutung. Studien haben gezeigt, dass bei der Verwendung von Umfüllvorrichtungen mit geschlossenem System. (CSTDs) mit offenen Standardspritzen verwendet werden, Cyclophosphamid (CP), ein häufig verwendeter Arzneimittelwirkstoff, während des Misch- oder Verabreichungsvorgangs auf den Spritzenkolben übertragen wird. Diese Kontamination kann dann in die Arbeitsumgebung übertragen werden und die Mitarbeiter gefährden.

Zweck:

Ziel dieser Studie war es, die HD-Kontamination der Innenfläche von offenen Standardspritzen zu quantifizieren und die Kontaminationswerte von drei häufig verwendeten HDs zu vergleichen: 5-Fluorouracil (5-FU), CP und Ifosfamid (IF).

Methoden:

Jeder HD wurde mit einer offenen Standardspritze und Becton, Dickinson and Company (BD) PhaSealTM CSTD-Konnektoren von einem Fläschchen in einen intravenösen (IV) Beutel übertragen. Von der Innenfläche jedes Spritzenzylinders wurden Proben entnommen, um die Menge der HD-Kontamination zu messen. Jedes Medikament wurde 15 Mal getestet und mit einer Positivkontrolle verglichen.

Ergebnisse:

Von jeder Droge wurden signifikante Mengen auf die Innenflächen der Spritzen übertragen. Die durchschnittlich gemessenen Mengen der einzelnen Arzneimittel waren: 5-FU, 1327,7 ng (Standardabweichung [SD] =873,6 ng); CP, 1074,8 ng (SD=481,6 ng); und IF, 1700,0 ng (SD =1098,1 ng). Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den drei Medikamenten (p=0,14).

Schlussfolgerung:

Diese Studie unterstreicht das Vorhandensein von HD-Kontaminationen auf den Innenflächen von Standardspritzen mit offenem Zylinder nach dem Transfer des Medikaments von der Ampulle zur Spritze in den Infusionsbeutel. Eine solche Kontamination könnte sich in der Arbeitsumgebung ausbreiten und das Gesundheitspersonal gefährden.

1. Einleitung

Gefährliche Medikamente (Hazardous Drugs, HDs) sind nach der Definition des National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) von der Food and Drug Administration zugelassene Medikamente, die bestimmte Toxizitätskriterien für Menschen oder Tiere erfüllen. Diese Medikamente wurden als krebserregend, reproduktionstoxisch, entwicklungstoxisch, genotoxisch und/oder toxisch für bestimmte Organe (z. B. Herz, Lunge, Nieren, Leber) eingestuft^.1,2 Zu den gängigen HDs gehören antineoplastische Mittel (z. B., 5-Fluorouracil [5-FU], Cyclophosphamid [CP] und Ifosfamid [IF]), Nukleoside und Nukleotide (z. B. Ribavirin), Immunsuppressiva (z. B. Tacrolimus), krankheitsmodifizierende Antirheumatika (z. B. Leflunomid), Therapien auf Hormonbasis (z. B. Östradiol) und andere nicht-neoplastische Mittel^.3

Hormonpräparate stellen nicht nur für die Patienten, die sie therapeutisch einnehmen, ein Risiko dar, sondern auch für das Gesundheitspersonal, das sie zusammensetzt, verabreicht, transportiert, entsorgt und/oder anderweitig mit ihnen umgeht^.1,2 Die Exposition gegenüber solchen Arzneimitteln kann durch Absorption über die Haut und die Schleimhäute, durch Einatmen, versehentliches Verschlucken oder durch Nadelstiche erfolgen. Eine HD-Exposition kann wiederum schädliche Auswirkungen wie Hautausschläge, Unfruchtbarkeit und Krebs verursachen^.2,4-6

Daher ist es für die Aufrechterhaltung einer sicheren Arbeitsumgebung von größter Bedeutung, die Exposition der Beschäftigten im Gesundheitswesen gegenüber gesundheitsschädlichen Stoffen zu verhindern. Dies kann durch den Einsatz von technischen Kontrollen, persönlicher Schutzausrüstung (PSA) und administrativen Kontrollen erreicht werden^.2 Eine Art der technischen Kontrolle sind geschlossene Transfersysteme (CSTDs). Diese nadellosen Geräte ermöglichen HD-Manipulationen innerhalb eines geschlossenen Systems und schützen so die Mitarbeiter des Gesundheitswesens vor übermäßiger Exposition.

Wenn ein CSTD gut konstruiert, ordnungsgemäß hergestellt und angemessen verwendet wird, sollte es die Mitarbeiter des Gesundheitswesens bei der Herstellung und Verabreichung von HD-Produkten vor einer Exposition gegenüber HD schützen. Alle CSTD-Spritzenadapter erfordern die Verwendung einer Spritze, die je nach Konstruktion die Geschlossenheit eines CSTD-Systems beeinträchtigen kann. Der offene Zylinder einer Standardspritze kann potenziell zu einer Kontamination der Umgebung und damit zu einer Gefahr für das Gesundheitspersonal führen. Das Ausmaß der möglichen Kontamination hängt von dem verwendeten Arzneimittel und seiner Flüchtigkeit, Konzentration, Viskosität und Affinität zur Spritzenoberfläche ab^.7,8

Im Gegensatz zu herkömmlichen Spritzen mit offenem Zylinder sind die CSTD-Spritzeneinheiten mit geschlossenem Zylinder so konzipiert, dass sie ein vollständig geschlossenes System bilden. Bei der typischen Anwendung eines HD muss eine Spritze mit dem Arzneimittel gefüllt und in einen intravenösen (IV) Beutel oder eine IV-Verabreichungsleitung gefüllt werden. Beim Aufziehen des Arzneimittels aus einer Durchstechflasche in eine Spritze kommt das Arzneimittel für eine gewisse Zeit in direkten Kontakt mit der Innenwand der Spritze. Dadurch kann der Wirkstoff durch chemische Affinität oder kohäsiv-adhäsive Kräfte an der Spritzenoberfläche haften. Nach der Entnahme des Arzneimittels aus der Spritze ist die Innenfläche - und damit auch jeder an der Innenfläche haftende HD-Rest - der Umwelt ausgesetzt.

Eine potenzielle Kontamination der Arbeitsumgebung mit dem HD kann auf zwei Wegen erfolgen: durch Verdunstung des HD oder durch direkten Kontakt mit der Innenwand der Spritze. Die letztgenannte Art der Kontamination könnte dann über Handschuhe oder direkten Kontakt mit anderen Oberflächen auf die Arbeitsumgebung oder das Gesundheitspersonal übertragen werden. Diese Art der Kontamination sollte so weit wie möglich vermieden werden und idealerweise bei der Handhabung von HD nicht auftreten. Aufgrund der einzigartigen physikalischen und chemischen Eigenschaften jedes Medikaments können bei den verschiedenen Arzneimitteln unterschiedliche Kontaminationsgrade beobachtet werden; dennoch ist jeder Kontaminationsgrad ein Grund zur Sorge.

Studien, in denen CSTDs bei der Herstellung und Verabreichung von Arzneimitteln mit hohem Wirkstoffgehalt verwendet wurden, haben gezeigt, dass die Oberflächenkontamination erheblich reduziert werden konnte^.9,10 Allerdings wurden bei der Verwendung einiger CSTDs nachweisbare Mengen von Arzneimitteln mit hohem Wirkstoffgehalt festgestellt. Dies deutet darauf hin, dass einige Systeme nicht vollständig geschlossen sind oder dass es, wenn das System geschlossen ist, andere Wege gibt, auf denen Menschen exponiert werden können. Letztendlich bleibt das Gesundheitspersonal bei der Verwendung von CSTDs einem Expositionsrisiko ausgesetzt^.10,11 Eine Studie, die ein Oberflächenüberwachungsverfahren verwendete, untersuchte die Kontamination der Umwelt durch die Verunreinigung von Spritzenkolben während der routinemäßigen Arzneimittelzubereitung in Krankenhausapotheken^.7

Die Kontamination durch CP auf einem offenen Standard-Spritzenkolben wurde bestätigt, lokalisiert und quantifiziert. Die Ergebnisse weiterer Studien haben die Übertragung von CP auf einen Standard-Spritzenkolben bestätigt^.8,9 In diesen Studien kontaminierten Arzneimittelrückstände auf dem Spritzenkolben sowohl Handschuhe als auch die Arbeitsumgebung.

Ziel dieser Studie war es, die HD-Kontamination der Innenfläche offener Standardspritzen zu quantifizieren und den Kontaminationsgrad zwischen drei häufig verwendeten HDs zu vergleichen: 5-FU, CP und IF.

2. Methoden

Drei gängige HD-Produkte wurden unter realen Compounding-Bedingungen zubereitet, um den Kontaminationsgrad der Innenwände von offenen Standardspritzen zu messen. Unter Verwendung eines modifizierten NIOSH-Leistungsprotokolls für^CSTDs12 wurden insgesamt 50 ml des Medikaments von einer Durchstechflasche in eine offene 50-mL-Zylinderspritze und dann von der Spritze in einen Infusionsbeutel transferiert, wobei die entsprechenden CSTD-Anschlüsse für Durchstechflasche, Spritze und Infusionsbeutel verwendet wurden. Bei den untersuchten Medikamenten handelte es sich um 5-FU (50 mg/ml), CP (20 mg/ml) und IF (50 mg/ml). Für jeden der Medikamententransfers wurden Becton, Dickinson and Company (BD) ^PhaSealTM CSTDs verwendet.

The research team was comprised of a pharmacy school faculty member with extensive cleanroom experience, a pharmacy student with aseptic technique training, and a senior research associate with a doctorate in pharmacy. United States Pharmacopeia General Chapter <800> standards for protecting health care workers from HDs were adhered to throughout the testing (e.g., use of PPE, ventilated hoods, and biosafety cabinets).¹³

ChemoGLOTM HDClean Wipes wurden für die Beprobung der Innenflächen der Spritzen verwendet, und alle Daten wurden auf dem ChemoGLOTM Site Map Form aufgezeichnet^.14 Sobald die ChemoGLOTM Site Map Forms ausgefüllt waren, wurden sie zusammen mit den entsprechenden Wischproben zur Analyse an das ChemoGLOTM-Labor (Chapel Hill, North Carolina) geschickt.

Für jeden Test wurde ein CSTD-Fläschchenadapter an ein Fläschchen mit dem zu prüfenden HD angeschlossen, ein CSTD-Beuteladapter an einen Infusionsbeutel und ein CSTD-Spritzenadapter an eine offene Standardspritze. Das Medikament wurde dann gemäß den Anweisungen des Herstellers rekonstituiert, falls erforderlich (d. h. CP und IF). Die Spritze wurde dann über die CSTD-Adapter an die Durchstechflasche angeschlossen, und 50 ml der Droge wurden in die Spritze aufgezogen. Die 50 ml des Medikaments wurden dann über den CSTD-IV-Beuteladapter in den Infusionsbeutel injiziert. Sobald jeder Infusionsbeutel vorbereitet war, wurde der Spritzenzylinder auf das Vorhandensein von HD-Kontaminationen untersucht.

Um die Innenfläche jeder verwendeten Spritze zu prüfen, wurden alle vier Quadranten des Spritzenkörpers mit einem ChemoGLOTM-Tuch nach folgendem Verfahren abgewischt:

• Ein Viertel des Drehknopfes der Kartusche wurde entfernt,
  was einen kontrollierten und einfachen Zugang zur Kartusche der Spritze
  ohne Beeinträchtigung durch den Spritzenkolben ermöglichte.
  Dadurch konnte die freiliegende Innenwand der
  Spritze abgewischt werden.
• In den offenen Bereich wurde ein Tuch gelegt, das mit einem Holzstab
  auf und ab bewegt wurde.
• Die Kolbenstange der Spritze wurde um 90 Grad gedreht, und der Vorgang
  wurde wiederholt, um sicherzustellen, dass der gesamte Zylinder der Spritze
  abgewischt wurde.
• Ein zusätzliches ^{ChemoGLOTM-Tuch} wurde verwendet, um
  jeden Spritzenquadranten ein zweites Mal mit der gleichen Methode
  abzuwischen.
• Die Wischtücher wurden dann entsprechend den Anweisungen des Probenahmekits
  verpackt und beschriftet.

Jeder Test wurde für jede der drei Drogen 15 Mal wiederholt, was insgesamt 45 Tests ergab. Die Stichprobengröße von 15 Spritzen basierte auf Stichprobengrößen, die in ähnlichen Studien verwendet wurden^.7,8 Die Verwendung von vollen 50 ml pro Injektion beruhte ebenfalls auf früheren Studien^.7,8

Die Positivkontrollen für jedes Medikament wurden ebenfalls getestet, indem ein Spritzenzylinder mit dem Medikament beimpft wurde, gefolgt von einer Wischprobe von der Innenwand der Spritze unter Verwendung der oben beschriebenen Methode. Es wurden keine Negativkontrollen getestet, da das ChemoGLOTM-Wischprobenverfahren ein validierter Prozess ist, der keine Negativprobe erfordert^.15

Die untere Bestimmungsgrenze des ChemoGLOTM-Tests liegt bei 10,0 ng/ft2 (0,011 ng/cm2) pro Droge, die obere Bestimmungsgrenze (ULQ) bei 4000,0 ng/ft2 (4,31 ng/cm2)^.16 Die Gesamtdrogenmenge, die auf jeder getesteten Spritze gefunden wurde, wurde durch Addition der Mengen aus den beiden für die Probenahme verwendeten Wischtüchern (Wischtuch 1 plus Wischtuch 2) bestimmt.

Da es drei unabhängige Datengruppen gab und die 5-FU- und IF-Daten nicht normalverteilt waren, wurde ein Kruskal-Wallis-Test mit einem Signifikanzniveau von 0,05 auf die ChemoGLOTM-Testergebnisse angewandt, um festzustellen, ob es einen statistisch signifikanten Unterschied in den Kontaminationswerten zwischen den drei getesteten HDs gab. Statistische und deskriptive Analysen wurden mit der Software GraphPad Prism 10.0.2 (232) durchgeführt.

Ergebnisse

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Innenflächen aller 45 Spritzen mit dem getesteten HD kontaminiert waren. Die durchschnittliche Menge an 5-FU, die mit dem ChemoGLOTM Wipe Kit für die 15 getesteten Spritzen nachgewiesen wurde, betrug 1327,7 ng (Standardabweichung [SD]=873,6 ng). Die durchschnittliche Menge an CP, die nachgewiesen wurde, betrug 1074,8 ng (SD =481,6 ng), und die durchschnittliche Konzentration von IF, die nachgewiesen wurde, betrug 1700,0 ng (SD=1098,1 ng). Die Positivkontrollen für jede Droge ergaben Messwerte von jeweils über 4000,0 ng, was auf Mengen jenseits der ULQ des Tests hinweist. Auf der Grundlage früherer Arbeiten von Cox et al. wird die prozentuale Wiederfindung der Droge auf jeder Oberfläche auf >95 % geschätzt^.15 Eine vollständige Liste der erfassten Daten ist in Tabelle 1 zu finden.

Der mit den Daten durchgeführte Kruskal-Wallis-Test ergab, dass es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen dem Kontaminationsgrad der verschiedenen Medikamente gab (p=0,14).

Diskussion

Die Ergebnisse dieser Studie ergaben eine signifikante Kontamination der Innenwände der Spritzen mit offenem Zylinder durch jedes der drei Arzneimittel. Der Unterschied im Kontaminationsgrad zwischen den drei Arzneimitteln war statistisch nicht signifikant, was darauf hindeutet, dass eine Kontamination der Innenflächen durch die meisten HDs wahrscheinlich ist, wenn bei der Herstellung und Verabreichung offene Zylinderspritzen verwendet werden. Etwaige Unterschiede zwischen verschiedenen HDs wären wahrscheinlich auf die unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften der Arzneimittel - wie ihre Polarität, die Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungs-Donatoren und -Akzeptoren sowie ihre Viskosität - und ihre relative Affinität zur Spritzenoberfläche zurückzuführen. Eine höhere SD, wie im Fall der IF, deutet auf eine größere Variabilität der Kontaminationswerte hin.

Diese Erkenntnisse decken sich mit den Ergebnissen anderer Studien. Eine Studie, die das Ausmaß der CP-Kontamination von Spritzenkolben untersuchte, zeigte eine Kontamination von 3,7 bis 445,7 ng, wenn sie mittels Gaschromatographie/Massenspektrometrie (GC/MS) getestet wurde^.7 Eine andere Studie, die ChemoGLOTM-Wischtests verwendete, fand CP-Kontaminationswerte von mehr als 2000 ng auf Spritzenkolben mit offenem Zylinder und keine nachweisbare Kontamination auf Spritzenkolben mit versiegeltem Zylinder, nachdem ein 50-mL-Aliquot von CP in jede Spritze gezogen und mehrmals in das CP-Fläschchen zurückgespritzt wurde^.8 Der Unterschied zwischen den CP-Ergebnissen dieser Studie und den Ergebnissen dieser beiden Studien ist wahrscheinlich auf die Unterschiede bei den verwendeten Analyseinstrumenten (GC/MS vs. ChemoGLOTM-Wischtests), die Anzahl der CP-Aufnahmen in jede Spritze (mehrmals vs. einmal) und/oder die verwendeten Probenahmetechniken zurückzuführen.

Eine der Einschränkungen dieser Studie bestand darin, dass die Positivkontrollen für jede Droge zu Messungen von jeweils mehr als 4000 ng führten. Da der ^ChemoGloTM -Test eine ULQ von 4000,0 ng hat, konnte die tatsächliche Menge der Droge für die Kontrollen nicht bestimmt werden. Die Restmenge des Medikaments könnte irgendwo zwischen 4000 ng und einer Größenordnung darüber liegen. Obwohl die Kontamination der Spritzenzylinder mit diesen drei Medikamenten mit dieser Testmethode quantifiziert und verglichen werden kann, lässt sich die volle klinische Bedeutung der Ergebnisse nicht allein mit dieser
Studie bestimmen.

Außerdem wurden volle 50 ml des Arzneimittels in jede 50-mL-Spritze aufgezogen, um die Innenfläche der Spritze möglichst stark dem Arzneimittel auszusetzen. Diese Art der Verwendung entspricht nicht der üblichen Praxis bei der Herstellung von Arzneimitteln und könnte zu einer Überschätzung der Menge an Arzneimittelresten geführt haben, die bei der Zubereitung oder Verabreichung steriler Produkte typischerweise an der Innenwand der Spritze verbleiben würden. Daher sind diese Ergebnisse möglicherweise nicht vollständig auf die übliche Praxis der Herstellung von Arzneimitteln übertragbar.

Der Konzentrationsunterschied zwischen der CP-Lösung und den 5-FU- und IF-Zubereitungen könnte auch die relative Menge des an der Spritzenwand haftenden Arzneimittels beeinflusst haben. Allerdings handelt es sich bei den in dieser Studie verwendeten Arzneimittelzubereitungen (50 mg/ml für 5-FU, 20 mg/ml für CP und 50 mg/ml für IF) um Standardkonzentrationen, so dass diese Ergebnisse reale Vergleiche widerspiegeln, was ihre Verallgemeinerbarkeit erhöht.

Schließlich wurden in dieser Studie nur drei HDs getestet, so dass die Möglichkeit besteht, dass weitere HDs mit anderen chemischen und physikalischen Eigenschaften zu anderen Ergebnissen führen könnten.

Weitere Studien sind gerechtfertigt, um das Ausmaß der Kontamination nach mehrfachen Übertragungen und bei längerer Verwendungsdauer zu analysieren, die beide das Potenzial für eine HD-Exposition erhöhen können. Das Verständnis des Ausmaßes der Kontamination bei einer solchen Verwendung würde die Risiken, die mit der realen Praxis des Compounding verbunden sind, besser widerspiegeln. Darüber hinaus sind weitere Studien erforderlich, die das Ausmaß der Übertragung von HD von der Innenwand der Spritze auf die Handschuhe des Anwenders und den Arbeitsbereich bei der Herstellung von Arzneimitteln für diese drei Arzneimittel und andere HD untersuchen, um das Ausmaß des Risikos für das Gesundheitspersonal bei der Verwendung von Spritzen mit offenem Zylinder besser zu verstehen.

Schlussfolgerung

Diese Studie unterstreicht das Vorhandensein von HD-Kontaminationen auf den Innenflächen offener Standardspritzen nach dem Transfer des Arzneimittels von der Ampulle über die Spritze in den Infusionsbeutel. Die nachgewiesenen Mengen aller drei Arzneimittel (5-FU, CP und IF) auf der Innenseite von offenen Standardspritzen waren hoch (zwischen 1074,8 und 1700,0 ng), insbesondere wenn man bedenkt, dass die maximal gemessene Menge (für eine Probe von IF) die vom ChemoGLO-Assay festgelegte ULQ von 4000,0 ng überstieg. Derartige Mengen an Arzneimittelkontaminationen sind besorgniserregend, da sie in die Arbeitsumgebung übertragen werden und das Gesundheitspersonal schädigen könnten. Die Ermittlung von Möglichkeiten zur Begrenzung der Kontamination und Exposition ist wichtig für die Sicherheit aller Beschäftigten im Gesundheitswesen, die regelmäßig mit Arzneimitteln umgehen.

Beitrag der Autoren

BTB und SFE konzipierten die Studie und waren an der Entwicklung des Protokolls und der Datenerhebung beteiligt. Alle Autoren recherchierten die Literatur und führten die Datenanalyse durch. LTA schrieb den ersten Entwurf des Manuskripts. Alle Autoren überprüften und redigierten das Manuskript und genehmigten die endgültige Fassung des Manuskripts.

Erklärung über Interessenkonflikte

Equashield® stellte die Mittel zur Verfügung und schlug den allgemeinen Rahmen der Studie vor. SFE und LTA haben auch finanzielle Unterstützung von BD, Daiwa Can Company und Shandong Ande Healthcare Apparatus Co., Ltd. für zusätzliche CSTD-bezogene Forschung erhalten. SFE ist ein Mitbegründer von ^ChemoGLOTM. Die Autoren erklären, dass keine weiteren Interessenkonflikte bestehen.

Finanzierung

Der/die Autor(en) hat/haben die folgende finanzielle Unterstützung für die Forschung, die Autorenschaft und/oder die Veröffentlichung dieses Artikels erhalten: Diese Arbeit wurde von Equashield® unterstützt.

ORCID iD

Lori T Armistead https://orcid.org/0000-0002-4680-0156