Abstract Inleiding:

Het evalueren van de contaminatie op de binnenwanden van tonvormige spuiten die gebruikt worden voor het bereiden en toedienen van gevaarlijke geneesmiddelen door middel van veegmonsters.

Doel

Het doel van het onderzoek was om de contaminatie te meten op de binnenwanden van injectiespuiten die gebruikt worden voor het bereiden van gevaarlijke geneesmiddelen. Aangezien de spuiten in open verbinding staan met de omgeving, kan verdamping van de geneesmiddelen leiden tot milieuverontreiniging en mogelijke blootstelling van gezondheidswerkers.

Methoden

Drieënveertig BD Plastipak luer lock-spuiten van 50 ml werden verzameld na eenmalig gebruik bij het bereiden van gevaarlijke geneesmiddelen. Bij elke spuit werd de binnenwand van de houder afgeveegd. Potentiële resterende verontreiniging werd ook gemeten door vloeistofextractie om de effectiviteit van de afveegprocedure te verifiëren. Er werden zes gevaarlijke drugs getest. Vloeistofchromatografie-tandemmassaspectrometrie werd gebruikt voor de analyse van cyclofosfamide, doxorubicine, 5-fluorouracil, ifosfamide en methotrexaat. Platina-analyse van cisplatine werd uitgevoerd met voltammetrie.

Resultaten

Besmetting werd gevonden voor alle cyclofosfamide-, doxorubicine-, ifosfamide- en methotrexaatspuiten, voor acht van de tien 5-fluorouracilspuiten, en voor geen van de cisplatinespuiten. De contaminatie als deel van de overgebrachte dosis verschilt tussen de geneesmiddelen met de hoogste contaminatie voor doxorubicine (mediaan 21,90 ppm), gevolgd door cyclofosfamide (mediaan 1,24 ppm) en ifosfamide (mediaan 0,60 ppm). De laagste contaminatie werd gemeten voor 5-fluorouracil (mediaan 0,02 ppm) en methotrexaat (mediaan 0,006 ppm).

Conclusie

Verontreiniging werd aangetroffen op bijna alle spuiten en verschilt per geneesmiddel, wat aangeeft dat sommige geneesmiddelen meer aan de binnenwanden en plunjerschachten kleven dan andere. Verontreiniging houdt een potentieel blootstellingsrisico in, aangezien gevaarlijke geneesmiddelen uit de open spuiten kunnen verdampen, de werkomgeving kunnen verontreinigen en zorgverleners kunnen blootstellen.

Inleiding

Wanneer een spuit tijdens het bereidingsproces wordt gevuld met een gevaarlijk geneesmiddel (HD), komt de binnenwand van het spuitvat in contact met het geneesmiddel dat kan reageren en aan het oppervlak kan kleven. Na het overbrengen van de HD naar een infuuszak of pompreservoir, of na toediening als bolusinjectie, ontstaat er een open verbinding tussen de binnenwand van het spuitvat en de omgeving. Hierdoor kunnen HD's verdampen en mogelijk de werkomgeving verontreinigen. Bovendien kan de zuiger van de spuit verontreinigd raken door contact met de binnenwand van de spuit. Het geneesmiddel kan ook overgebracht worden naar de zuiger tijdens het manipuleren van de spuit. Dit kan zelfs toenemen als de spuit wordt gebruikt voor meerdere manipulaties, zoals in de dagelijkse praktijk, bijvoorbeeld als het volume voor magistrale bereidingen groter is dan het maximale volume van de spuit. Zelfs bij batch- en doseerbandproductie is het gebruikelijk om spuiten meerdere keren te hergebruiken. De verontreiniging op de plunjer kan uiteindelijk via de handschoenen van het apotheekpersoneel, de verpleegkundige en andere medewerkers in de gezondheidszorg worden overgedragen op andere oppervlakken, wat leidt tot verspreiding van de verontreiniging in de werkomgeving en mogelijke blootstelling van de medewerkers. Dit moet uiteraard zoveel mogelijk worden voorkomen.

Zelfs na de bereiding en toediening, wanneer de spuiten worden weggegooid, gaat het verdampingsproces door, wat leidt tot contaminatie in en rond de HD-afvalbak. Als de spuiten niet op de juiste manier worden weggegooid (grondig verpakt of verzegeld), kan het personeel dat betrokken is bij het transport en de afvalverwerking hieraan worden blootgesteld.

Verontreiniging op spuiten die worden gebruikt bij de bereiding van geneesmiddelen is al eerder onderzocht, maar de studies waren voornamelijk gericht op verontreiniging op de plunjers. In 2005 ontdekten Favier et al. cyclofosfamide op de plunjers van alle geteste Becton Dickinson® spuiten^.1 In 2010 herhaalde Kiffmeyer het onderzoek voor Becton Dickinson®, Terumo® en Equashield® spuiten^.2 Voor elke spuit werden twee, vier of acht manipulaties uitgevoerd. De hoogste besmetting met cyclofosfamide werd gevonden op de plunjers van de Becton Dickinson® spuiten. In een aparte test werd ook cyclofosfamide aangetroffen op de binnenwanden van bijna alle Becton Dickinson® en Terumo® spuiten. In 2014 voerden Smith et al. een vergelijkbaar onderzoek uit en vergeleken ze de verontreiniging van de plunjers van Becton Dickinson® en Equashield® spuiten^.3 Er werden twee, vier of acht manipulaties uitgevoerd voor elke spuit.

Er werd een significant hogere besmetting met cyclofosfamide gevonden voor de Becton Dickinson® spuiten in vergelijking met de Equashield® spuiten. De uitvoering en uitkomst van het onderzoek werden echter in twijfel getrokken en besproken, omdat het onderzoek geen routinematige bereidingsomstandigheden (meerdere manipulaties) zou reflecteren, de statistische analyse werd afgezwakt, controles ontbraken en de grootte van de monsters verschilde^.4-6 Onlangs hebben Barta et al. de HD-verontreiniging gekwantificeerd op de binnenwanden van standaard spuiten met open vaten die waren aangesloten op het Becton, Dickinson and Company PhaSeal® Closed System Drug Transfer Device (CSTD). Er werden afzonderlijke manipulaties uitgevoerd voor veertien spuiten 5-fluorouracil, cyclofosfamide en ifosfamide. De binnenwanden van alle veertig spuiten waren besmet na het overbrengen van het geneesmiddel van flacon naar spuit naar infuuszak^.7 Concluderend kan worden gesteld dat alle onderzoeken HD-besmetting aantonen op plunjers en binnenwanden van spuiten met open vaten na bereiding, wat duidt op een potentieel risico van omgevingsbesmetting en blootstelling van medewerkers in de gezondheidszorg.

Het doel van ons onderzoek was het evalueren van contaminatie op de binnenwanden van spuiten die worden gebruikt voor het eenmalig toedienen van HD's door middel van veegmonsters en het testen op meer HD's. Spuiten voor eenmalig gebruik of manipulatie worden beschouwd als dagelijkse praktijk. Er werden spuiten geselecteerd met cyclofosfamide, ifosfamide, 5-fluorouracil, doxorubicine, methotrexaat en cis-platin. Deze spuiten vertegenwoordigen HD's met verschillende fysische en chemische eigenschappen, zoals concentratie, vluchtigheid, viscositeit en affiiteit ten opzichte van het oppervlak van de spuit.

Materialen en methoden

Het onderzoek werd uitgevoerd door Exposure Control Sweden AB (Bohus-Björkö, Zweden).
HD-spuiten getest
Drieënveertig 50 ml BD Plastipak luer lock-spuiten werden verzameld op de apotheekafdeling van de Universitaire Ziekenhuizen Leuven in België (Tabel 1). De spuiten zijn spuiten met open huls die vaak worden gebruikt voor HD bereidingen. De spuiten werden verzameld na het bereiden van HD's voor eenmalig gebruik. De medicijnen werden overgebracht van de flacons via de spuiten naar de infuuszakken met behulp van de ChemoClave en Spiros CSTD (ICU Medical, San Clemente, VS). De volumes overgebrachte geneesmiddelen varieerden van 36 tot 60 ml. Veertien operators (apothekers en apotheektechnici) waren betrokken bij de bereiding van de spuiten.

Het aanraken van de plunjerschachten was niet toegestaan om contaminatie op de binnenwanden van de spuiten te voorkomen, veroorzaakt door de handschoenen van de operators tijdens het mengen. Alleen de externe knop aan het uiteinde van de zuiger werd gebruikt om vast te houden. Om er zeker van te zijn dat de schacht van de zuiger niet werd aangeraakt, werden de veegmonsters ook geanalyseerd voor negen andere HD's naast het gehanteerde en overgebrachte geneesmiddel, behalve voor cisplatine, omdat de procedure voor het reinigen van het monster en de analyse anders was dan bij de andere geteste HD's. Op deze manier werd een mogelijke overdracht van contaminatie naar andere HD's voorkomen. Op deze manier kon de mogelijke overdracht van contaminatie door de handschoenen van de operators naar de geprepareerde spuiten worden vastgesteld.

Er werden zes HD's getest omdat de fysische en chemische eigenschappen van geneesmiddelen verschillen en dit verschillende resultaten zou kunnen opleveren. Voor het testen werden alleen spuiten van 50 ml verzameld, zodat de doekjes er gemakkelijk bij konden. Gezien de vereiste 50 ml werden de volgende HD's in het onderzoek opgenomen: 5-fluorouracil (50 mg/mL), cyclofosfamide (20 mg/mL), ifosfamide (40 mg/mL), methotrexaat (100 mg/mL), doxorubicine (2 mg/mL) en cisplatine (1 mg/mL). Twee tot tien spuiten van elke HD werden verzameld, afhankelijk van de beschikbaarheid van de spuiten tijdens de verzamelperiode.

Na de medicijnoverdracht werden de spuiten individueel verpakt en verzegeld in een plastic minizakje. De spuiten waren nog steeds aangesloten op de Spiros CSTD om morsen met de HD's te voorkomen. Elke spuit werd voorzien van een unieke code en de gegevens werden geregistreerd (tabel 1). De spuiten werden bewaard bij 2-8 °C tot de veegmonsters werden genomen, het monster werd voorbereid en geanalyseerd bij Exposure Control Sweden AB.

Wipe sampling procedure
Cyto Wipe Kits van Exposure Control Sweden AB werden gebruikt voor oppervlakte wipe sampling (www.exposurecontrol. net). Om een goede bemonstering uit te voeren, werd het oorspronkelijke doekje (45 cm × 24 cm) opgerold tot een cilindervormig doekje van 12 cm lang en ongeveer 1 cm in diameter, zodat het gemakkelijk in het vat kon worden geschoven (figuur 1). De zuiger werd ingesteld op 10 ml om voldoende toegang tot het spuitvat te hebben om het veegmonster te kunnen nemen en om aanraking van de zuigeras te voorkomen. Bijgevolg werd de binnenwand tussen 0 en 10 ml niet afgeveegd. Nadat het veegje in het vat was geplaatst, werd de spuit rechtop gezet en werd 5 ml 0,1% mierenzuuroplossing of 5 ml 0,5 M HCL-oplossing (voor cisplatine) op het veegje gedruppeld. Vervolgens werd de zuiger rondgedraaid om ervoor te zorgen dat het voorbevochtigde doekje in contact kwam met het totale oppervlak van de binnenwand van de spuit.

De voorbevochtigde doekjes werden verzameld en geëxtraheerd met 20 ml 0,1% mierenzuuroplossing. Voor cisplatine werd 20 ml 0,5 M HCL-oplossing gebruikt. Het totale extractievolume voor de veegmonsters was 25 ml. Na extractie werd een deel van het extract gebruikt voor analyse.

De resterende contaminatie op de binnenwanden van de spuiten werd ook gemeten na het afvegen om de effectiviteit van de afveegprocedure te verifiëren. Daartoe werden de spuiten rechtop gezet met de zuiger nog steeds ingesteld op 10 ml en werd 50 ml 0,1% mierenzuuroplossing in de ruimte tussen vat en zuiger gegoten^.2 Voor de cisplatinespuiten werd 50 ml 0,5 M HCL-oplossing gebruikt. De vloeistoffen werden na 60-90 min verwijderd en apart van de veegmonsters geanalyseerd.

De veegmonsters en vloeistoffen werden ook geanalyseerd op negen andere drugs naast de drugs die werden gehanteerd en overgebracht, behalve voor cisplatine, omdat de monsterreinigingsprocedure en de analyse verschilden van de andere geteste drugs.

Vloeistofchromatografie met tandemmassa
spectrometrie-analyse

Vloeistofchromatografie met tandemmassaspectrometrie (LC-MS/MS) werd gebruikt voor de analyse van cyclofosfamide, doxorubicine, 5-fluorouracil, ifosfamide, methotrexaat en de andere five HD's die niet werden gehanteerd en overgebracht, maar gemeten om te controleren op mogelijke (kruis)contaminatie op de plunjerschacht (cytarabine, docetaxel, etoposide, gemcitabine en paclitaxel). Details over de analysemethode en de gebruikte apparatuur zijn onlangs gepubliceerd^.8 De detectielimiet is 0,01 ng/mL voor cyclofosfamide, cytarabine, gemcitabine, ifosfamide en methotrexaat, 0,2 ng/mL voor docetaxel, doxorubicine en paclitaxel, en 0,5 ng/mL voor etoposide en 5-fluorouracil.

Stripping voltametrische analyse

Platina-analyse van cisplatine werd uitgevoerd met stripping voltammetrie^.9 0,5 mL van het extract werd vernietigd met waterstofperoxide, zoutzuur en UV-licht, wat resulteerde in de vorming van platina-ionen. Uiteindelijk werden de platina-ionen geanalyseerd in plaats van cisplatine. De monsters werden in tweevoud geanalyseerd, inclusief de vernietigingsstap. Gemiddelde waarden worden gerapporteerd. Vanwege de achtergrondniveaus van platina is de kwantificeringslimiet gesteld op 0,1 ng/ml. Dit komt overeen met 0,16 ng/mL cisplatine.

Statistische analyse

Alle analyses werden uitgevoerd in R (versie 4.4.1) met behulp van het R-pakket rstatix (versie 0.7.2) voor statistische tests en ggplot2 (versie 3.5.1) voor visualisatie. De niet-parametrische test van Wilcoxon werd gebruikt voor de vergelijking van de contaminatie tussen veegmonsters en vloeistoffen voor elk van de HD's (tabel 1). De totale contaminatie in de spuiten als onderdeel van de totale hoeveelheid overgedragen HD en gepresenteerd in ppm, werd ook vergeleken tussen de zes HD's met behulp van de Wilcoxon's test. p-waarden werden gecorrigeerd voor meervoudige vergelijking met behulp van de Holm's methode. Voor waarden onder de detectiegrens werd de helft van de detectiegrens gebruikt. p-waarden onder 0,05 werden beschouwd als significant verschillend.

Resultaten

Besmetting gemeten door middel van veegmonsters werd aangetroffen op de binnenwanden van alle cyclofosfamide-, doxorubicine-, ifosfamide- en methotrexaatspuiten (Tabel 1). 5-Fluorouracil werd aangetroffen op de binnenwanden van vier van de tien spuiten. Besmetting met platina, dat cisplatine vertegenwoordigt, werd niet gedetecteerd op de vier geteste spuiten. Vergelijkbare resultaten werden gevonden voor de resterende verontreiniging gemeten in de vloeistoffen, om de effectiviteit van de veegmonsterprocedure te verifiëren. Er werd opnieuw contaminatie gevonden voor alle cyclofosfamide-, doxorubicine-, ifosfamide- en methotrexaatspuiten, voor zeven van de tien 5-fluorouracilspuiten en voor geen van de cisplatinespuiten (Tabel 1).

De hoogste totale contaminatie (veegmonsters en vloeistoffen) werd gemeten voor doxorubicine (mediaan 1989 ng), gevolgd door ifosfamide (mediaan 1204 ng) en cyclofosfamide (mediaan 956 ng). De laagste verontreiniging werd gemeten voor 5-fluorouracil (mediaan 45 ng) en methotrexaat (mediaan 27 ng). Cisplatine werd niet gedetecteerd.

Voor cyclofosfamide was de contaminatie hoger in de vloeistoffen dan in de veegmonsters (p = 0,01), terwijl er geen verschillen werden gevonden voor de andere HDs. Dit geeft aan dat de veegmonsters op de binnenwanden niet effectief waren. Een effectieve veegmonstername zou hebben geresulteerd in een hogere contaminatie in veegmonsters dan contaminatie in vloeistoffen.

Verontreiniging op de spuiten met de negen andere HD's, afgezien van de bereide HD, om te controleren op mogelijke overdracht van verontreiniging door de handschoenen van de operators, werd niet aangetroffen bij de veegmonsters en de vloeistoffen, wat aangeeft dat er geen sprake was van kruisbesmetting van HD's tijdens het ophalen van de spuiten en de bemonstering in het laboratorium.

Om de contaminatie tussen de zes HD's te vergelijken, moet de totale HD-dosis die is overgebracht voor elk van de spuiten worden berekend door de HD-concentratie te vermenigvuldigen met het overgebrachte volume. Vervolgens wordt de contaminatie als deel van de totale hoeveelheid overgedragen HD-dosis berekend en uitgedrukt in deeltjes per miljoen (tabel 1). Mediaanwaarden en bereiken worden gepresenteerd en gebruikt voor statistische analyse. De hoogste totale contaminatie wordt berekend voor doxorubicine (mediaan 21,90 ppm), gevolgd door cyclofosfamide (mediaan 1,24 ppm) en ifosfamide (mediaan 0,60 ppm). De laagste totale contaminatie wordt berekend voor 5-fluor-acil (mediaan 0,02 ppm) en methotrexaat (mediaan 0,006 ppm). Significant hogere contaminatie werd gevonden voor doxorubicine vergeleken met cyclofosfamide, ifosfamide en 5-fluorouracil (p = 0,001), en voor cyclofosfamide (p = 0,0003), en ifosfamide (p = 0,002), vergeleken met 5-fluorouracil.

Discussie

Het doel van het onderzoek was om contaminatie op de binnenwanden van spuiten te meten door middel van veegmonsters. Besmetting werd gevonden op alle doxorubicine-, methotrexaat-, cyclofosfamide- en ifosfamidespuiten. Een paar spuiten met 5-fluorouracil waren ook besmet, maar geen enkele spuit met cis-platine. Hoewel de focus lag op het afvegen van de binnenwanden van de spuiten, kan niet worden uitgesloten dat de gemeten contaminatie ook contaminatie op de plunjeras omvat.

De effectiviteit van de veegmonsterprocedure werd gevalideerd door na het afvegen de resterende vervuiling op de binnenwanden van de spuiten te meten. Hiervoor werd een vloeistof in het vat gegoten zodat de resterende drugs konden oplossen. De resultaten laten echter hogere hoeveelheden drugs zien in de vloeistoffen dan in de veegmonsters, behalve voor de cisplatinespuiten waar geen verontreiniging werd gevonden. Dit wijst erop dat de veegmonsterprocedure minder effectief was dan het gebruik van de vloeistof. Daarnaast kan er ook verontreiniging aanwezig zijn op de plunjerschachten. Aangezien de doekjes ook de plunjerschachten aanraken, wordt er ook contaminatie op de plunjerschachten bemonsterd. Dit betreft ook de bemonstering met de vloeistoffen.

Elke spuit (behalve voor cisplatine) werd ook gecontroleerd op verontreiniging met negen andere geneesmiddelen om de mogelijke overdracht van verontreiniging door de handschoenen van de operators op de plunjerschachten te meten. Er werden geen andere geneesmiddelen gedetecteerd dan de samengestelde geneesmiddelen. Dit geeft aan dat het zeer onwaarschijnlijk is dat de gemeten verontreiniging op de binnenwanden en plunjerschachten van de spuiten veroorzaakt is door andere (eerdere) activiteiten dan het bereiden zelf. Het toont ook aan dat de spuiten op de juiste manier zijn ingezameld en dat de veegtesten en het inzamelen van de vloeistoffen in het laboratorium zonder verontreiniging zijn uitgevoerd.

Het moet worden opgemerkt dat de binnenwanden van de spuiten niet werden afgeveegd tussen 0 en 10 mL, omdat de zuiger was ingesteld op 10 mL om de veegmonsters te nemen. Dit duidt op een onderschatting van de contaminatie met ongeveer 20 procent op basis van het overgebrachte volume (mediaan 50 ml; range 36-60 ml).

De resultaten zijn niet gecorrigeerd voor terugvinding en het blijft onduidelijk of alle drugs door de doekjes zijn verwijderd of in de vloeistof aanwezig waren. Laboratoriumtests die in tweevoud zijn uitgevoerd geven enige indicatie en laten hoge terugvindingspercentages zien voor cyclofosfamide (96%) en ifosfamide (92%), matige terugvindingspercentages voor cisplatine (80%), methotrexaat (69%) en 5-fluorouracil (62%), en lage terugvindingspercentages voor doxorubicine (19%). Dit wijst erop dat sommige geneesmiddelen meer aan de binnenwanden van de spuiten kleven dan andere, vooral doxorubicine. De verschillen kunnen worden verklaard door verschillende productkenmerken, zoals de fysische en chemische eigenschappen van de geneesmiddelen.

De belangrijkste beperking van het onderzoek betreft de ineffectieve veegbemonstering, maar dit werd gecompenseerd door de extra extractie van HD's op de binnenwanden en plunjerschachten. Daarnaast blijft het onbekend of en hoeveel van elke HD uit de binnenkant van de injectiespuiten verdampt en uiteindelijk als verontreiniging in het milieu terechtkomt.

Sommige (delen van de) geneesmiddelen kunnen permanent aan de binnenwanden en plunjerschachten van de spuiten blijven kleven en komen niet in het milieu terecht. Ondanks deze onzekerheden is de totale hoeveelheid HD-verontreiniging op de binnenwanden en plunjerschachten van de spuiten relevant, omdat ze een potentieel risico vormen voor milieuverontreiniging en blootstelling van gezondheidswerkers. Verdamping van HD's bij kamertemperatuur is bewezen, naast het vrijkomen van HD-deeltjes tijdens het samenpersen^.12-16

Gezien de hiërarchie van beheersingsmaatregelen om werknemers te beschermen tegen blootstelling aan HD's, moet de nadruk liggen op technische beheersingsmaatregelen (niveau 3) om werknemers te isoleren van de HD's, aangezien eliminatie (niveau 1: verwijderen van de HD's) en vervanging (niveau 2: vervangen van de HD's) onmogelijk zijn.10,11 Patiënten hebben HD's nodig voor behandeling. Administratieve controles (niveau 4) en ten slotte persoonlijke beschermingsmiddelen (niveau 5) zijn de volgende stappen, maar deze worden beschouwd als de minst effectieve manier om gezondheidswerkers te beschermen. Technische controlemaatregelen, om de mogelijke verspreiding van besmetting van de binnenwanden en plunjerschachten van de injectiespuiten naar de omgeving te minimaliseren, kunnen bestaan uit:

/ Eenmalige bereiding van de spuiten (één keer trekken en persen).

/ Wikkel of verzegel de spuiten onmiddellijk na gebruik. Dit geldt ook voor het overbrengen van flacons in zakken en pompreservoirs tijdens de bereiding en na toediening aan patiënten.

/ Zorg ervoor dat de spuiten goed zijn verpakt of verzegeld als ze worden weggegooid in een bak voor gevaarlijk afval, om besmetting door dampen en deeltjes van HD-afval te voorkomen.

/ Gebruik geen spuiten met open vaten, maar verzegelde spuiten. Het opvolgen van deze aanbevelingen kan resulteren in een vermindering van de milieuvervuiling en mogelijke blootstelling van de operators en verpleegkundigen.

Het opvolgen van deze aanbevelingen kan leiden tot een vermindering van de milieuvervuiling en mogelijke blootstelling van de operators en het verplegend personeel.

Conclusie

Dit onderzoek heeft aangetoond dat routinematige HD-samenstellingen bij vijf van de zes geteste HD's hebben geleid tot contaminatie op de binnenwanden en plunjerschachten van de spuiten. Sommige HD's kleven meer aan de binnenwanden en plunjerschachten dan andere, wat resulteert in verschillen in contaminatie tussen de HD's onderling. Het belangrijkste is echter dat de contaminatie op de binnenwanden en plunjerschachten van de injectiespuiten kan leiden tot het vrijkomen van geneesmiddelen in de werkomgeving en blootstelling van zorgverleners. Met dit fenomeen moet rekening worden gehouden bij het nemen van risicobeheersmaatregelen bij het werken met HDs.

Bronvermelding
Statistische ondersteuning van Björn Andersson en Jari Martikainen (statistici bij het Bioinformatica- en Gegevenscentrum aan de Sahlgrenska Academie, Universiteit van Göteborg, Göteborg, Zweden) wordt vriendelijk erkend.

Bijdragen van auteurs
Alle auteurs ontwierpen het onderzoek; PS en BT verzamelden de gegevens; PS voerde de analyse uit en interpreteerde de resultaten; PS stelde het manuscript op. Alle auteurs hebben de definitieve versie van het manuscript beoordeeld en goedgekeurd.

Belangenverklaring
De auteurs verklaarden geen potentiële belangenconflicten te hebben met betrekking tot het onderzoek, het auteurschap en/of de publicatie van dit artikel.

Financiering
De auteurs maakten melding van de ontvangst van de volgende financiële steun voor het onderzoek, het auteurschap en/of de publicatie van dit artikel: Financiële steun voor het onderzoek en het schrijven van deze publicatie werd verleend door Equashield Medical Ltd, Migdal Tefen, Israël.

ORCID iD
Paul Sessink https://orcid.org/0000-0002-8580-0044