Résumé Introduction :

Évaluer la contamination des parois internes des seringues utilisées pour la préparation et l'administration de médicaments dangereux au moyen d'un échantillonnage par frottis.

Objectif

L'objectif de cette étude était de mesurer la contamination des parois internes des seringues utilisées pour la préparation de médicaments dangereux. Les seringues étant connectées à l'environnement, l'évaporation des médicaments peut entraîner une contamination de l'environnement et une exposition potentielle des travailleurs de la santé.

Méthodes

Quarante-trois seringues BD Plastipak luer lock de 50 ml ont été collectées après avoir été utilisées une seule fois pour la préparation de médicaments dangereux. La paroi intérieure du cylindre a été essuyée pour chaque seringue. La contamination potentielle restante a également été mesurée par extraction de liquide pour vérifier l'efficacité de la procédure d'essuyage. Six médicaments dangereux ont été testés. La chromatographie liquide avec spectrométrie de masse en tandem a été utilisée pour l'analyse du cyclophosphamide, de la doxorubicine, du 5-fluorouracil, de l'ifosfamide et du méthotrexate. L'analyse du platine du cisplatine a été réalisée par voltampérométrie.

Résultats

Une contamination a été trouvée pour toutes les seringues de cyclophosphamide, de doxorubicine, d'ifosfamide et de méthotrexate, pour huit seringues de 5-fluorouracil sur dix et pour aucune des seringues de cisplatine. La contamination en tant que partie de la dose transférée diffère entre les médicaments, la contamination la plus élevée étant observée pour la doxorubicine (médiane de 21,90 ppm), suivie par le cyclophosphamide (médiane de 1,24 ppm) et l'ifosfamide (médiane de 0,60 ppm). La contamination la plus faible a été mesurée pour le 5-fluorouracil (médiane 0,02 ppm) et le méthotrexate (médiane 0,006 ppm).

Conclusion

La contamination a été constatée sur presque toutes les seringues et diffère selon les médicaments, certains d'entre eux adhérant davantage aux parois internes et aux tiges des pistons que d'autres. La contamination implique un risque potentiel d'exposition car les médicaments dangereux peuvent s'évaporer des seringues ouvertes, contaminer l'environnement de travail et exposer les travailleurs de la santé.

Introduction

Lorsqu'une seringue est remplie d'un médicament dangereux (MD) au cours du processus de préparation, la paroi interne du corps de la seringue est en contact avec le médicament qui peut réagir et adhérer à la surface. Après le transfert du médicament dangereux dans une poche de perfusion ou un réservoir de pompe, ou après l'administration d'un bolus, une connexion ouverte est créée entre la paroi interne du corps de la seringue et l'environnement. Par conséquent, les médicaments en phase terminale peuvent s'évaporer et potentiellement contaminer l'environnement de travail. En outre, le piston de la seringue peut être contaminé par contact avec la paroi interne de la seringue. Le médicament peut également être transféré au piston lors de la manipulation de la seringue. Ce risque peut même augmenter si la seringue est utilisée pour de multiples manipulations, comme c'est le cas dans la pratique quotidienne, par exemple si le volume de la préparation dépasse le volume maximal de la seringue. Même pendant la production de lots et de doses, il est courant de réutiliser les seringues plusieurs fois. La contamination du piston pourrait finalement être transférée par les gants du personnel de la pharmacie, de l'infirmière et d'autres travailleurs de la santé sur d'autres surfaces, ce qui entraînerait une propagation de la contamination dans l'environnement de travail et une exposition potentielle des travailleurs. Il est évident qu'il faut éviter cela autant que possible.

Même après la préparation et l'administration, lorsque les seringues sont éliminées, le processus d'évaporation se poursuit, entraînant une contamination à l'intérieur et autour de la poubelle HD. Si les seringues ne sont pas éliminées correctement (soigneusement emballées ou scellées), le personnel chargé du transport et de la manipulation des déchets peut être exposé.

La contamination des seringues utilisées lors de la préparation des médicaments a déjà été étudiée, mais les études étaient principalement axées sur la contamination des pistons. En 2005, Favier et al. ont détecté du cyclophosphamide sur les pistons de toutes les seringues Becton Dickinson® testées^.1 En 2010, Kiffmeyer a répété l'étude pour les seringues Becton Dickinson®, Terumo® et Equashield®^.2 Deux, quatre ou huit manipulations ont été effectuées pour chaque seringue. La contamination par le cyclophosphamide la plus élevée a été observée sur les pistons des seringues Becton Dickinson®. Dans un test séparé, le cyclophosphamide a également été détecté sur les parois internes de presque toutes les seringues Becton Dickinson® et Terumo®. En 2014, Smith et al. ont réalisé une étude comparable et ont comparé la contamination des pistons de seringues entre les seringues Becton Dickinson® et Equashield®^.3 Deux, quatre ou huit manipulations ont été effectuées pour chaque seringue.

Une contamination par le cyclophosphamide significativement plus élevée a été constatée pour les seringues Becton Dickinson® par rapport aux seringues Equashield®. Cependant, l'exécution et les résultats de l'étude ont été remis en question et débattus car l'étude ne pouvait pas refléter les conditions de préparation de routine (manipulations multiples), l'analyse statistique était limitée, les contrôles manquaient et les tailles des échantillons étaient différentes^.4-6 Récemment, Barta et al. ont quantifié la contamination par le HD sur les parois internes des seringues standard à barillet ouvert connectées au dispositif de transfert de médicaments en système fermé PhaSeal® de Becton, Dickinson and Company. Des manipulations uniques ont été effectuées pour fifteen seringues de 5-fluorouracil, cyclophosphamide et ifosfamide. Les parois internes des quarante-five seringues étaient contaminées après le transfert du médicament du flacon à la seringue et à la poche IV^.7 En conclusion, toutes les études montrent une contamination par le HD des pistons et des parois internes des seringues ouvertes après la préparation, ce qui indique un risque potentiel de contamination de l'environnement et d'exposition des travailleurs de la santé.

L'objectif de notre étude était d'évaluer la contamination des parois internes des seringues utilisées pour la préparation de médicaments à usage unique au moyen d'un échantillonnage par essuyage et de tester la présence d'autres médicaments à usage unique. Les seringues utilisées pour la préparation ou la manipulation de médicaments à usage unique sont considérées comme une pratique quotidienne. Des seringues de cyclophosphamide, d'ifosfamide, de 5-fluorouracil, de doxorubicine, de méthotrexate et de cis-platine ont été sélectionnées pour représenter des médicaments vétérinaires ayant des propriétés physiques et chimiques différentes, telles que la concentration, la volatilité, la viscosité et l'affinité à la surface des seringues.

Matériels et méthodes

L'étude a été réalisée par Exposure Control Sweden AB (Bohus-Björkö, Suède).
Seringues HD testées
Quarante-trois seringues BD Plastipak luer lock de 50 ml ont été collectées au service de pharmacie des hôpitaux universitaires de Louvain en Belgique (tableau 1). Les seringues sont des seringues à barillet ouvert fréquemment utilisées pour la préparation des HD. Les seringues ont été collectées après la préparation d'HD à usage unique. Les médicaments ont été transférés des flacons aux poches de perfusion via les seringues à l'aide du ChemoClave et du CSTD Spiros (ICU Medical, San Clemente, États-Unis). Les volumes de médicaments transférés variaient de 36 à 60 ml. Quatorze opérateurs (pharmaciens et techniciens en pharmacie) ont participé à la préparation des seringues.

Il n'était pas permis de toucher l'axe du piston afin d'éviter la contamination des parois internes des seringues par les gants des opérateurs pendant la préparation. Seul le bouton externe situé à l'extrémité du piston a été utilisé pour le maintien. Pour s'assurer que l'axe du piston n'a pas été touché, les échantillons de lingettes ont également été analysés pour neuf autres principes actifs en plus du médicament manipulé et transféré, sauf pour le cisplatine, car la procédure de nettoyage de l'échantillon et l'analyse étaient différentes par rapport aux cinq autres principes actifs testés. De cette manière, le transfert potentiel de la contamination par les gants des opérateurs aux seringues préparées a pu être établi.

Six seringues ont été testées, car les propriétés physiques et chimiques des médicaments diffèrent, ce qui pourrait donner des résultats différents. Seules des seringues de 50 ml ont été collectées pour les tests afin de permettre un accès pratique aux lingettes. Compte tenu de l'exigence de 50 ml, les seringues suivantes ont été incluses dans l'étude : 5-fluorouracile (50 mg/mL), cyclophosphamide (20 mg/mL), ifosfamide (40 mg/mL), méthotrexate (100 mg/mL), doxorubicine (2 mg/mL) et cisplatine (1 mg/mL). Deux à dix seringues de chaque HD ont été collectées en fonction de la disponibilité des seringues pendant la période de collecte.

Après le transfert du médicament, les seringues ont été emballées individuellement et scellées dans un mini-sac en plastique. Les seringues étaient toujours connectées au CSTD de Spiros afin d'éviter les déversements avec les HD. Chaque seringue a reçu un code unique et les détails ont été enregistrés (tableau 1). Les seringues ont été conservées à 2-8°C jusqu'au prélèvement des lingettes, à la préparation des échantillons et à l'analyse à Exposure Control Sweden AB.

Procédure d'échantillonnage des lingettes
Les kits Cyto Wipe d'Exposure Control Sweden AB ont été utilisés pour l'échantillonnage des lingettes de surface (www.exposurecontrol. net). Pour effectuer un échantillonnage correct, la lingette originale (45 cm×24 cm) a été roulée en une lingette en forme de cylindre de 12 cm de long et d'environ 1 cm de diamètre pour faciliter l'entrée dans le cylindre (Figure 1). Le piston a été réglé à 10 ml afin d'avoir un accès suffisant au corps de la seringue pour pouvoir prélever l'échantillon de lingette et éviter de toucher l'axe du piston. Par conséquent, la paroi intérieure entre 0 et 10 ml n'a pas été essuyée. Une fois la lingette placée dans le cylindre, la seringue a été placée en position verticale et 5 ml de solution d'acide formique à 0,1% ou 5 ml de solution HCL 0,5 M (pour le cisplatine) ont été égouttés sur la lingette. Ensuite, le piston a été tourné pour s'assurer que la lingette pré-humidifiée était en contact avec la surface totale de la paroi interne de la seringue.

Les lingettes pré-humidifiées ont été recueillies et extraites avec 20 ml de solution d'acide formique à 0,1 %. Pour le cisplatine, 20 ml de solution HCL 0,5 M ont été utilisés. Le volume total d'extraction pour les échantillons de lingettes était de 25 ml. Après l'extraction, une partie de l'extrait a été utilisée pour l'analyse.

La contamination restante sur les parois internes des seringues a également été mesurée après l'essuyage pour vérifier l'efficacité de la procédure d'essuyage. Pour ce faire, les seringues ont été placées à la verticale avec le piston toujours réglé sur 10 ml, et 50 ml de solution d'acide formique à 0,1 % ont été versés dans l'espace entre le corps et le piston^.2 Pour les seringues de cisplatine, 50 ml de solution de HCL 0,5 M ont été utilisés. Les liquides ont été retirés après 60-90 min et analysés séparément des échantillons de lingettes.

Les échantillons de lingettes et les liquides ont également été analysés pour neuf autres médicaments en plus du médicament manipulé et transféré, à l'exception du cisplatine, car la procédure de nettoyage de l'échantillon et l'analyse étaient différentes par rapport aux cinq autres médicaments testés.

Chromatographie liquide avec analyse par spectrométrie de masse en tandem

La chromatographie liquide avec spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) a été utilisée pour l'analyse du cyclophosphamide, de la doxorubicine, du 5-fluorouracil, de l'ifosfamide, du méthotrexate et des five HD non manipulés et transférés mais mesurés pour vérifier une éventuelle contamination (croisée) sur l'axe du piston (cytarabine, docétaxel, étoposide, gemcitabine et paclitaxel). Les détails de la méthode analytique et de l'équipement utilisé ont été récemment publiés^.8 La limite de détection est de 0,01 ng/mL pour le cyclophosphamide, la cytarabine, la gemcitabine, l'ifosfamide et le méthotrexate, de 0,2 ng/mL pour le docétaxel, la doxorubicine et le paclitaxel, et de 0,5 ng/mL pour l'étoposide et le 5-fluorouracil.

Analyse voltamétrique par stripping

L'analyse du platine du cisplatine a été réalisée par voltampérométrie à stripping^.9 0,5 ml de l'extrait a été détruit à l'aide de peroxyde d'hydrogène, d'acide chlorhydrique et de lumière UV, ce qui a entraîné la formation d'ions de platine. Enfin, les ions platine ont été analysés à la place du cisplatine. Les échantillons ont été analysés en double, y compris l'étape de destruction. Les valeurs moyennes sont indiquées. En raison des niveaux de fond du platine, la limite de quantification est fixée à 0,1 ng/mL. Cela correspond à 0,16 ng/mL de cisplatine.

Analyse statistique

Toutes les analyses ont été effectuées en R (version 4.4.1) en utilisant le paquet R rstatix (version 0.7.2) pour les tests statistiques et ggplot2 (version 3.5.1) pour la visualisation. Le test non paramétrique de Wilcoxon a été utilisé pour comparer la contamination entre les échantillons de lingettes et les liquides pour chacun des DH (tableau 1). La contamination totale dans les seringues, en tant que partie de la quantité totale de DH transférée et présentée en ppm, a également été comparée entre les six DH à l'aide du test de Wilcoxon. Les valeurs p ont été ajustées pour les comparaisons multiples à l'aide de la méthode de Holm. Pour les valeurs inférieures à la limite de détection, la moitié de la limite de détection a été utilisée. Les valeurs p inférieures à 0,05 ont été considérées comme significativement différentes.

Résultats

La contamination mesurée par frottis a été trouvée sur les parois internes de toutes les seringues de cyclophosphamide, de doxorubicine, d'ifosfamide et de méthotrexate (tableau 1). Le 5-Fluorouracile a été détecté sur les parois internes de quatre seringues sur dix. La contamination par le platine, représentant le cisplatine, n'a pas été détectée sur les quatre seringues testées. Des résultats comparables ont été obtenus pour le reste de la contamination mesurée dans les liquides, afin de vérifier l'efficacité de la procédure d'échantillonnage par essuyage. Une contamination a de nouveau été détectée sur toutes les seringues de cyclophosphamide, de doxorubicine, d'ifosfamide et de méthotrexate, sur sept des dix seringues de 5-fluorouracil et sur aucune des seringues de cisplatine (tableau 1).

La contamination totale la plus élevée (échantillons de lingettes et liquides) a été mesurée pour la doxorubicine (médiane 1989 ng), suivie par l'ifosfamide (médiane 1204 ng) et le cyclophosphamide (médiane 956 ng). La contamination la plus faible a été mesurée pour le 5-fluorouracil (médiane 45 ng) et le méthotrexate (médiane 27 ng). Le cisplatine n'a pas été détecté.

Pour le cyclophosphamide, la contamination était plus élevée dans les liquides que dans les échantillons de lingettes (p = 0,01), alors qu'aucune différence n'a été constatée pour les autres DH. Cela indique que l'échantillonnage par lingette sur les parois internes n'a pas été efficace. Un échantillonnage efficace des lingettes aurait entraîné une contamination plus élevée dans les échantillons de lingettes que dans les liquides.

Aucune contamination n'a été constatée sur les seringues contenant les neuf autres MH, à l'exception de la MH préparée, afin de vérifier un éventuel transfert de contamination par les gants des opérateurs, pour les échantillons par essuyage et les liquides, ce qui indique qu'il n'y a pas eu de contamination croisée des MH lors de la collecte des seringues et de l'échantillonnage en laboratoire.

Pour comparer la contamination entre les six médicaments, la dose totale de médicament transférée doit être calculée pour chacune des seringues en multipliant la concentration du médicament par le volume transféré. Ensuite, la contamination en tant que partie de la quantité totale de dose d'hémodialyse transférée est calculée et exprimée en parties par million (tableau 1). Les valeurs médianes et les fourchettes sont présentées et utilisées pour l'analyse statistique. La contamination totale la plus élevée est calculée pour la doxorubicine (médiane de 21,90 ppm), suivie par le cyclophosphamide (médiane de 1,24 ppm) et l'ifosfamide (médiane de 0,60 ppm). La contamination totale la plus faible est calculée pour le 5-fluorour-acil (médiane 0,02 ppm) et le méthotrexate (médiane 0,006 ppm). Une contamination significativement plus élevée a été trouvée pour la doxorubicine par rapport au cyclophosphamide, à l'ifosfamide et au 5-fluorouracile (p = 0,001), et pour le cyclophosphamide (p = 0,0003) et l'ifosfamide (p = 0,002), par rapport au 5-fluorouracile.

Discussion

L'objectif de l'étude était de mesurer la contamination des parois internes des seringues au moyen d'un échantillonnage par frottis. Une contamination a été trouvée sur toutes les seringues de doxorubicine, de méthotrexate, de cyclophosphamide et d'ifosfamide. Quelques seringues de 5-fluorouracil étaient également contaminées, mais aucune seringue de cis-platine. Bien que l'objectif ait été d'essuyer les parois internes des seringues, il n'est pas exclu que la contamination mesurée comprenne également la contamination de l'axe du piston.

L'efficacité de la procédure d'échantillonnage par essuyage a été validée en mesurant la contamination restante sur les parois internes des seringues après l'essuyage. Pour ce faire, un liquide a été versé dans la seringue afin de dissoudre le médicament restant. Cependant, les résultats montrent des quantités de médicaments plus élevées dans les liquides que dans les échantillons d'essuyage, à l'exception des seringues de cisplatine où aucune contamination n'a été trouvée. Cela indique que la procédure d'échantillonnage par essuyage a été moins efficace que l'utilisation du liquide. En outre, la contamination pourrait également être présente sur les tiges des pistons. Comme les lingettes touchent également les tiges des pistons, la contamination sur les tiges des pistons sera également échantillonnée. Cela concerne également l'échantillonnage avec les liquides.

Chaque seringue (à l'exception de la seringue de cisplatine) a également fait l'objet d'un contrôle de contamination par neuf autres médicaments afin de mesurer le transfert potentiel de la contamination par les gants des opérateurs sur les tiges des pistons. Aucun autre médicament n'a été détecté, à l'exception de ceux qui ont été préparés. Cela indique qu'il est très peu probable que la contamination mesurée sur les parois internes et les tiges de piston des seringues soit due à d'autres activités (antérieures) que la préparation elle-même. Cela montre également que les seringues ont été correctement collectées et que les tests par essuyage et la collecte des liquides au laboratoire ont été effectués sans contamination.

Il convient de noter que les parois internes des seringues n'ont pas été essuyées entre 0 et 10 ml, car le piston était réglé sur 10 ml pour effectuer l'échantillonnage par essuyage. Cela indique une sous-estimation de la contamination d'environ 20 % sur la base du volume transféré (médiane de 50 ml ; intervalle de 36 à 60 ml).

Les résultats n'ont pas été corrigés en fonction de la récupération, et il n'est pas certain que tous les médicaments aient été éliminés par les lingettes ou qu'ils aient été présents dans le liquide. Les tests de laboratoire effectués en double donnent quelques indications et montrent des taux de récupération élevés pour le cyclophosphamide (96 %) et l'ifosfamide (92 %), des taux de récupération modérés pour le cisplatine (80 %), le méthotrexate (69 %) et le 5-fluorouracil (62 %), et des taux de récupération faibles pour la doxorubicine (19 %). Cela indique que certains médicaments adhèrent davantage aux parois internes des seringues que d'autres, en particulier la doxorubicine. Les différences peuvent s'expliquer par les différentes caractéristiques des produits, telles que les propriétés physiques et chimiques des médicaments.

La principale limite de l'étude concerne l'inefficacité de l'échantillonnage par lingettes, mais elle a été compensée par l'extraction supplémentaire des substances actives sur les parois internes et les tiges des pistons. En outre, on ne sait toujours pas si et quelle quantité de chaque substance chimique s'évaporera de l'intérieur des seringues et sera finalement transférée dans l'environnement sous forme de contamination.

Certaines (parties des) médicaments peuvent adhérer de manière permanente aux parois internes et aux tiges des pistons des seringues et ne seront pas libérées dans l'environnement. Malgré ces incertitudes, la quantité totale de contaminants HD sur les parois internes et les tiges de piston des seringues est importante car elle indique un risque potentiel de contamination de l'environnement et d'exposition des travailleurs de la santé. L'évaporation des drogues lourdes a été prouvée à température ambiante, en plus de la libération de particules de drogues lourdes pendant le remplissage^.12-16

Si l'on considère la hiérarchie des contrôles visant à protéger les travailleurs de l'exposition aux médicaments vétérinaires, l'accent doit être mis sur les contrôles techniques (niveau 3) afin d'isoler les travailleurs des médicaments vétérinaires, car l'élimination (niveau 1 : retirer les médicaments vétérinaires) et la substitution (niveau 2 : remplacer les médicaments vétérinaires) sont impossibles.10,11 Les patients ont besoin de médicaments vétérinaires pour être soignés. Les contrôles administratifs (niveau 4) et finalement les EPI (niveau 5) sont les étapes suivantes, mais ils sont considérés comme les moins efficaces pour la protection des travailleurs de la santé. Les mesures de contrôle technique visant à minimiser la propagation potentielle de la contamination des parois internes et des tiges de piston des seringues dans l'environnement pourraient inclure :

/ Les seringues sont composées pour un usage unique (tirer et pousser une fois).

/ Envelopper ou sceller les seringues immédiatement après leur utilisation. Cela inclut le transfert des flacons dans les sacs et les réservoirs des pompes pendant la préparation et après l'administration aux patients.

/ Assurez-vous que les seringues sont correctement emballées ou scellées lorsqu'elles sont jetées dans une poubelle pour déchets dangereux, afin d'éviter toute contamination par des vapeurs et des particules provenant de déchets HD.

/ Ne pas utiliser de seringues à barillet ouvert mais des seringues scellées. Le respect de ces recommandations pourrait permettre de réduire la contamination de l'environnement et l'exposition potentielle des opérateurs et du personnel infirmier.

Le respect de ces recommandations pourrait permettre de réduire la contamination de l'environnement et l'exposition potentielle des opérateurs et du personnel infirmier.

Conclusion

Cette étude a montré que les préparations courantes de médicaments d'urgence ont entraîné une contamination des parois internes et des tiges de piston des seringues pour five des six médicaments d'urgence testés. Certains médicaments d'ordonnance adhèrent davantage aux parois internes et aux tiges de piston que d'autres, ce qui entraîne des différences de contamination entre les médicaments d'ordonnance. Cependant, le plus important est que la contamination des parois internes et des tiges de piston des seringues pourrait entraîner la libération des médicaments dans l'environnement de travail et l'exposition des travailleurs de la santé. Ce phénomène doit être pris en compte lors de l'adoption de mesures de gestion des risques dans le cadre de la manipulation des dispositifs médicaux.

Remerciements
Nous remercions Björn Andersson et Jari Martikainen (statisticiens au Centre de données et de bioinformatique de l'Académie Sahlgrenska, Université de Göteborg, Göteborg, Suède) pour leur soutien statistique.

Contributions des auteurs
Tous les auteurs ont conçu l'étude ; PS et BT ont recueilli les données ; PS a effectué l'analyse et interprété les résultats ; PS a rédigé le manuscrit. Tous les auteurs ont revu et approuvé la version finale du manuscrit.

Déclaration de conflicting interests
Les auteurs n'ont déclaré aucun conflict d'intérêt potentiel en ce qui concerne la recherche, la paternité et/ou la publication de cet article.

Financement
Les auteurs ont déclaré avoir reçu le soutien financier suivant pour la recherche, la rédaction et/ou la publication de cet article : Le soutien financier pour la recherche et la rédaction de cet article a été fourni par Equashield Medical Ltd, Migdal Tefen, Israël.

ORCID iD
Paul Sessink https://orcid.org/0000-0002-8580-0044