Méthode

Quatre groupes de flacons contenant des milieux de croissance ont été accédés à l'aide de 770 seringues Equashield®. Chaque flacon a été accédé respectivement 10, 7 et 5 fois pendant 7 jours à l'aide du CSTD Equashield® et 4 ml ont été prélevés à chaque fois.

Avant chacun des 770 accès, les membranes d'accès des adaptateurs pour flacons Equashield® ont été inoculées (>103 UFC) avec des bactéries gram positives ou gram négatives, respectivement, et ont été laissées en place pendant ½ heure sur la membrane. Au départ, les adaptateurs pour flacons ont été ajoutés aux flacons remplis de milieu deux jours auparavant et incubés, ce qui a donné un total de 9 jours de tests, du premier ajout au dernier accès, et un total de 770 seringues Equashield® et accès aux flacons testés.

Les flacons testés ont été incubés une nouvelle fois après les 9 jours de test et examinés pour démontrer la capacité du CSTD Equashield® à prévenir la contamination des flacons pendant 7 jours d'utilisation. Pour accroître encore le défi et les conditions d'utilisation extrêmes, environ un tiers des dispositifs Equashield® testés étaient de vieux produits périmés.

Résultats

Tous les flacons remplis de milieux testés se sont révélés négatifs pour la croissance de tout micro-organisme.

Introduction

^Equashield® est un dispositif de transfert en système fermé (CSTD) pour la préparation et l'administration de médicaments dangereux. Il est autorisé sous le code produit ONB de la FDA pour les "systèmes fermés de reconstitution et de transfert d'antinéoplasiques et de médicaments dangereux". Il est conforme à la définition du NIOSH : "Un dispositif de transfert de médicaments qui empêche mécaniquement le transfert de contaminants environnementaux dans le système et la fuite de concentrations de médicaments ou de vapeurs dangereuses à l'extérieur du système" ².

En tant que CSTD désigné pour travailler avec des médicaments dangereux, la conformité d'^Equashield® à la deuxième partie de la définition du ^NIOSH2 a été largement testée dans des études cliniques et scientifiques et s'est avérée conforme, à savoir : "interdit mécaniquement la fuite de concentrations dangereuses de médicaments ou de vapeurs à l'extérieur du système". Afin de parvenir à une fermeture complète du CSTD ^Equashield® et à des connexions sans contamination, des mécanismes et des caractéristiques de conception sans précédent ont été incorporés au CSTD, ce qui a créé un avantage naturel pour le CSTD par rapport aux systèmes et méthodes conventionnels, le risque de transfert de contaminants microbiens dans le système étant réduit au minimum. Par ailleurs, les ^normes du chapitre 797 de la United States Pharmacopeia (USP)1 stipulent que les médicaments à usage unique ou non conservés doivent être jetés 6 heures après le premier accès au flacon, si le flacon est accessible et reste dans des conditions d'air de classe ISO 5, sinon il doit être jeté au bout d'une heure. L'objectif de cette norme USP1 est d'assurer la protection des patients en limitant l'impact potentiel de toute contamination microbienne du médicament. D'autre part, elle entraîne un gaspillage important de médicaments viables partiellement utilisés, ce qui augmente les dépenses financières. Il s'agit notamment de médicaments coûteux qui sont jetés malgré le fait que la majorité d'entre eux restent chimiquement stables pendant des jours et des semaines.

Les études économiques publiées démontrent le potentiel d'économie évident des médicaments gaspillés (en millions de dollars) si l'on peut prouver que les STCC sont capables d'empêcher le transfert de contaminants microbiens dans les flacons de médicaments afin de maximiser l'utilisation du médicament. En outre, ces économies peuvent également financer le coût des CSTD.

Le CSTD ^Phaseal® (Becton & Dickinson) a démontré sa capacité à empêcher la pénétration microbienne dans les flacons jusqu'à 7 jours dans les études suivantes : "Utility of the PhaSeal Closed System Drug Transfer Device", Derek M. McMichael et al, Am J Pharm Benefits. 2011;3(1):9-163 ; et "Second Look at Utilization of a Closed-System Transfer Device (PhaSeal)", E. Thomas Carey et al, Am J Pharm Benefits. 2011;3(6):311-3184.

Concrètement, dans ces^{études³,⁴}, les flacons contenant des milieux de culture ont été ouverts à cinq reprises au cours de sept jours et, à chaque fois, un petit volume du contenu du flacon a été prélevé à l’aide du^Phaseal®CSTD dans des conditions d’air conformes à la norme ISO 5. Des désinfections par membrane et d’autres techniques aseptiques standard ont également été utilisées. Les flacons, simulant des médicaments, ont été incubés à l'issue des sept jours d'essai, puis examinés afin de démontrer la capacité du dispositif à prévenir la contamination des flacons pendant sept jours d'utilisation.

Pseudomonas Aeruginosa

Klebsiella pneumoniae

Staphylococcus aureus

Objectif

L'objectif de l'étude actuelle était de réaliser un test dans des conditions d'utilisation beaucoup plus extrêmes que les conditions les plus défavorables attendues dans les pharmacies d'hôpitaux et que les conditions des études antérieures mentionnées ci-dessus3^,4, afin d'évaluer la capacité de l'^Equashield® CSTD à prévenir la contamination des produits pharmaceutiques parentéraux pendant 7 jours d'utilisation.

Méthode

La procédure de provocation a consisté à inoculer la surface de la membrane d'accès de plusieurs répliques de l'adaptateur pour flacon ^Equashield® avec des bactéries gram positives ou gram négatives, respectivement, et à laisser la provocation agir et sécher pendant ½ heure, désinfecter l'adaptateur pour flacon avec un tampon d'alcool isopropylique (IPA) à 70 %, laisser sécher l'IPA, connecter une nouvelle seringue ^Equashield® de 20 ml à l'adaptateur pour flacon et prélever une aliquote de 4 ml de milieu stérile (bouillon de digestion de caséine de soja) dans le flacon de 50 ml rempli de milieu sur lequel l'adaptateur a été installé. Le protocole d'essai spécifiait un titre d'inoculation minimal de 103 unités formatrices de colonies (UFC) par inoculation de l'adaptateur. Les flacons ont été divisés en trois groupes similaires et testés, tandis que le quatrième groupe a été ajouté et testé dans le cadre d'un essai répété un an plus tard, conformément à la demande de la FDA. Le premier accès aux flacons a eu lieu le jour 1, au début du test de 9 jours, lorsque les adaptateurs pour flacons ont été introduits dans les flacons remplis de milieu stérile, puis incubés pendant deux jours. Après leur incubation et à partir du jour 3, les adaptateurs pour flacons ont été soumis à un total de 10, 7 ou 5 (groupe respectif) cycles d'inoculation-désinfection-accès-transfert sur 7 jours calendaires, plus précisément les jours 3, 4, 5, 8 et 9. Les adaptateurs ont été accédés une ou deux fois par jour, ce qui donne un total de 770 unités de seringues ^Equashield® testées avec accès et transferts.

Les trois premiers groupes ont été testés avec Staphylococcus aureus (American type Culture Collection ATCC #6538) et le quatrième groupe a été testé en plus de S. aureus avec Staphylococcus epidermidis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas Aeruginosa.

Pour maintenir l'équivalence avec l'utilisation clinique en pharmacie d'hôpital, des conditions d'air ISO 5 ont été utilisées dans cette étude et une seule personne par groupe a effectué les tests sans assistance. En outre, environ un tiers des seringues et adaptateurs ^Equashield® testés étaient des produits anciens dont la date d'utilisation était dépassée. Les flacons testés ont été incubés pendant 2 jours à ^30°-35°Caprès les 9 jours de test et examinés pour démontrer la capacité du CSTD ^Equashield® à prévenir la contamination des flacons pendant 7 jours d'utilisation.

Résultats

Tous les flacons remplis de milieux testés se sont révélés négatifs pour la croissance de tout micro-organisme.

Discussion

Les résultats de l'étude ont confirmé qu'en dépit des conditions cliniques d'utilisation extrême, l'^Equashield® CSTD a empêché la contamination microbienne des flacons remplis de milieu, qui sont plus sensibles à la contamination que les médicaments. La pénétration d'un seul micro-organisme est suffisante pour créer une contamination totale, et bien que les chances de survie et de croissance des bactéries à l'intérieur d'un flacon de médicament dangereux soient très faibles, les flacons remplis de milieux de culture utilisés dans l'étude actuelle offraient des conditions idéales pour leur multiplication et leur propagation.

Pour créer des conditions encore plus extrêmes, les flacons de la présente étude ont été accédés jusqu'à 10 et 7 fois pendant 7 jours, alors que les flacons des études précédentes3^,4 n'ont été accédés que 5 fois. Étant donné que la capacité d'un seul connecteur à empêcher la contamination diminue naturellement avec chaque connexion et accès supplémentaire, le nombre de connexions prend une importance accrue compte tenu de ce potentiel de contamination qui augmente de manière non linéaire.

L'inoculation répétée de la membrane avec des bactéries vivantes avant chaque accès au flacon constitue un défi extrême pour cette barrière microbienne primaire ; un défi qui n'existe pas (dans une telle mesure) dans un environnement hospitalier de routine, et qui n'a pas non plus été pris en compte dans les études référencées3^,4.

Sans les mécanismes spéciaux et les caractéristiques de conception incorporés dans les connecteurs ^Equashield®, la membrane seule ne serait pas capable d'une telle performance de barrière. En fait, les connecteurs à double membrane, avec leurs aiguilles sans carottage, leurs matériaux spéciaux et leurs mécanismes de guidage séquentiel, sont responsables de la création des conditions optimales pour une prévention satisfaisante de la contamination.

Pendant la demi-heure où l'on a laissé les bactéries se développer et se fixer sur la membrane, le risque qu'elles pénètrent et se fixent dans les ouvertures ou les irrégularités de surface de la membrane, puis qu'elles se déplacent dans le flacon ou soient déplacées par l'aiguille pénétrante, a manifestement été considérablement accru dans cette étude. En comparaison, la FDA5,7 exige un minimum d'une minute seulement pour les barrières microbiennes difficiles. La durée d'exposition de ½ heure a été choisie parce qu'avec une exposition plus longue, les bactéries sèchent et deviennent inactives.

Les conditions extrêmes comprenaient l'utilisation d'un nombre important de seringues et d'adaptateurs ^Equashield® qui étaient d'anciens produits dont la date d'utilisation était dépassée, ce qui a pu compromettre la stérilité de leur emballage, comme c'est souvent le cas avec les anciens produits, et le risque de contamination était donc beaucoup plus élevé que ce que l'on pouvait attendre de nouveaux produits dont l'emballage était plus récent.

Contrairement aux conditions qui prévalent dans de nombreuses pharmacies hospitalières privilégiées et dans des études antérieures3^,4, aucune salle blanche n'a été utilisée dans cette étude et la hotte à flux laminaire avait une façade ouverte sans écran de verre (ce qui améliore normalement l'isolation de la hotte). Pour maintenir l'équivalence avec les procédures et conditions de travail habituelles dans une pharmacie d'hôpital, une seule personne a effectué les tests sans assistance, et les emballages des dispositifs ont été ouverts à l'intérieur de la hotte. En outre, contrairement au personnel expérimenté des pharmacies hospitalières et aux études précédentes3^,4, les opérateurs ne maîtrisaient pas l'utilisation d'^Equashield® et n'ont reçu qu'une formation de base au début de l'étude.

Les deux types d'accès aux flacons, à savoir : la fixation de l'adaptateur pour flacon sur le flacon et l'accès à l'adaptateur pour flacon à l'aide des seringues, ont été volontairement séparés dans cette étude. Après le dopage, les flacons ont été incubés pendant deux jours et leur turbidité a été observée avant le début de l'accès à la seringue. Les deux types d'accès aux flacons ont permis de prévenir efficacement l'entrée de microbes.

En outre, les aiguilles plus grandes sont connues pour causer des dommages plus importants et augmenter le risque de fuite sur les membranes barrières que les aiguilles plus fines ; c'est pourquoi des seringues ^Equashield® avec des aiguilles plus grandes ont été utilisées dans cette étude.

On peut donc affirmer que l'étude actuelle ne se contente pas de réaffirmer les résultats d'études antérieures, mais qu'elle indique également que la solution contenue dans les flacons n'a pas été contaminée lors de l'utilisation du CSTD ^Equashield® dans des conditions encore plus extrêmes que celles que l'on peut rencontrer dans les pharmacies d'hôpitaux, ce qui suggère la possibilité d'un avantage pratique lié à la prévention de la pénétration microbienne, en particulier pour les médicaments à usage unique ou les médicaments non conservés.

Conclusions

L'étude actuelle a démontré sans équivoque qu'^Equashield® CSTD est capable d'empêcher la pénétration microbienne et la contamination des médicaments pendant 7 jours d'utilisation, ce qui en fait un véritable CSTD, conforme aux deux aspects des définitions du NIOSH2, à savoir : interdire mécaniquement le transfert de contaminants environnementaux dans le système et la fuite de concentrations dangereuses de médicaments ou de vapeurs à l'extérieur du système.

En outre, la procédure de désinfection standard utilisant des tampons IPA sur les ports d'accès ^Equashield® a été jugée adéquate pour prévenir la pénétration microbienne.

Cette capacité du CSTD à fournir une prévention prolongée de la pénétration microbienne dans des conditions cliniques extrêmes sur une période de 7 jours, suggère une meilleure protection des patients au vu des normes USP Chapitre 7971 qui limitent actuellement l'utilisation de médicaments non conservés à usage unique à un maximum de 6 heures dans des conditions d'air ISO de classe 5.

Clause de non-responsabilité

L'objectif de cette recherche est de démontrer l'utilisation potentielle du système fermé Equashield. Sa publication ne constitue pas et ne doit pas être interprétée comme une promotion ou un conseil visant à s'écarter des directives, règles et normes relatives aux préparations et techniques aseptiques, à les modifier ou à les dépasser de quelque manière que ce soit, ou à s'écarter de la date d'utilisation ou de la durée de conservation des médicaments, ou à les modifier ou à les dépasser. Pour toute modification, l'utilisateur doit se conformer aux étapes et mesures requises pour changer les directives, règles et normes établies relatives aux préparations et techniques aseptiques, telles que les changements de procédure décrits dans l'USP 797.

Rapports d'étude

1. Rapport d'essai du groupe 1 #680210.1 du 5 avril 2013 ; 10 connexions et accès (rapport ci-joint).
2. Rapport d'essai du groupe 2 #680217.2 du 5 avril 2013 ; 7 connexions et accès (en vente).
3. Rapport d'essai du groupe 3 #686405 07 mai 2013 ; 5 connexions et accès (en vente).
4. Rapport d'essai du groupe 4 #13841-2 04 avril 2014 ; 5 connexions et accès (en vente).