Methode

Vier groepen flacons met groeimedia werden geopend met 770 Equashield® spuiten. Elke flacon werd gedurende 7 dagen respectievelijk 10, 7 en 5 keer geopend met de Equashield® CSTD en telkens werd 4 ml afgetapt.

Vóór elk van de 770 toegangen werden de toegangsmembranen van Equashield® Vial Adaptors geïnoculeerd met (>103 CFU) met respectievelijk grampositieve of gramnegatieve bacteriën en lieten ze gedurende ½ uur bezinken op het membraan. In eerste instantie werden de flaconadapters twee dagen eerder op de met media gevulde flacons gespijkerd en geïncubeerd, wat resulteerde in een totaal van 9 testdagen, van de eerste spijkering tot de laatste toegang, en een totaal van 770 geteste Equashield® spuiten en flacons.

De geteste flacons werden na de 9 testdagen opnieuw geïncubeerd en onderzocht om aan te tonen dat de Equashield® CSTD in staat is contaminatie van de flacon gedurende 7 dagen gebruik te voorkomen. Om de uitdaging en de extreme gebruiksomstandigheden nog groter te maken, bestond ongeveer een derde van de geteste Equashield® hulpmiddelen uit oude, verlopen producten.

Resultaten

Alle met media gevulde flesjes waren negatief voor de groei van micro-organismen.

Inleiding

^Equashield® is een Closed System Transfer Device (CSTD) voor de bereiding en toediening van gevaarlijke geneesmiddelen en is goedgekeurd onder FDA-productcode ONB voor "gesloten reconstitutie- en transfersystemen voor antineoplastische en gevaarlijke geneesmiddelen". Het voldoet aan de definitie van NIOSH: "Een apparaat voor de overdracht van geneesmiddelen dat mechanisch de overdracht van milieuverontreinigende stoffen naar het systeem en het ontsnappen van gevaarlijke geneesmiddel- of dampconcentraties buiten het systeem verhindert ^.

Als CSTD die is aangewezen voor het werken met gevaarlijke geneesmiddelen, is de naleving van ^Equashield®, met name het tweede deel van de ^{NIOSH-definitie2}, uitgebreid getest in klinische en wetenschappelijke studies en aangetoond dat het hieraan voldoet, namelijk: "verbiedt mechanisch het ontsnappen van gevaarlijke geneesmiddel- of dampconcentraties buiten het systeem". Om volledige afsluiting van de ^Equashield® CSTD en contaminatievrije aansluitingen te bereiken, werden ongekende mechanismen en ontwerpkenmerken in de CSTD ingebouwd, die op hun beurt een natuurlijk voordeel voor de CSTD creëerden ten opzichte van conventionele systemen en methoden, waarbij het risico op de overdracht van microbiële contaminanten in het systeem wordt geminimaliseerd. Een ander aspect is dat hoofdstuk 797 van de United States Pharmacopeia (USP)^-normen1 voorschrijft dat geneesmiddelen voor eenmalig gebruik of niet-geconserveerde geneesmiddelen 6 uur na de eerste toegang tot de flacon moeten worden weggegooid, als de flacon wordt geopend en in luchtcondities van ISO-klasse 5 blijft, anders moet de flacon na 1 uur worden weggegooid. Het doel van deze USP-norm1 is om de patiënt te beschermen door de mogelijke gevolgen van microbiële besmetting van het geneesmiddel te beperken. Aan de andere kant leidt dit tot aanzienlijke verspilling van gedeeltelijk gebruikte levensvatbare geneesmiddelen, die op hun beurt de financiële uitgaven verhogen. Dit geldt ook voor de dure geneesmiddelen die worden weggegooid ondanks het feit dat de meeste chemisch stabiel blijven gedurende dagen en weken.

Gepubliceerde economische onderzoeken tonen het duidelijke besparingspotentieel van verspilde medicijnen aan (in miljoenen dollars) als bewezen kan worden dat CSTD's de overdracht van microbiële verontreinigingen naar de medicijnflacon kunnen voorkomen om het gebruik van het medicijn te maximaliseren. Bovendien kunnen deze besparingen ook de kosten van de CSTD's financieren.

Het ^Phaseal® CSTD (Becton & Dickinson) heeft in de volgende onderzoeken aangetoond dat het het binnendringen van bacteriën in flacons tot 7 dagen kan voorkomen: "Utility of the PhaSeal Closed System Drug Transfer Device", Derek M. McMichael et al., Am J Pharm Benefits. 2011;3(1):9-163; en "Second Look at Utilization of a Closed-System Transfer Device (PhaSeal)", E. Thomas Carey et al., Am J Pharm Benefits. 2011;3(6):311-3184.

In deze^{onderzoeken³,⁴} werden de flacons met groeimedia gedurende 7 dagen in totaal 5 keer geopend, waarbij telkens een kleine hoeveelheid van de inhoud met behulp van de^Phaseal®CSTD onder ISO 5-luchtomstandigheden werd overgebracht. Daarnaast werd gebruikgemaakt van membraandesinfectie en andere standaard aseptische technieken. De flacons, die de geneesmiddelen simuleerden, werden na de testperiode van 7 dagen geïncubeerd en onderzocht om aan te tonen dat ze gedurende 7 dagen gebruik de besmetting van de flacons konden voorkomen.

Pseudomonas Aeruginosa

Klebsiella pneumoniae

Staphylococcus aureus

Doel

Het doel van het huidige onderzoek was om een test uit te voeren onder omstandigheden die veel extremer zijn dan de omstandigheden die in de ziekenhuisapotheek worden verwacht en slechter dan de omstandigheden van de bovengenoemde eerdere onderzoeken3^,4, om zo het vermogen van de ^Equashield® CSTD te beoordelen om contaminatie van parenterale geneesmiddelen gedurende 7 dagen gebruik te voorkomen.

Methode

De challenge-procedure bestond uit het inoculeren van het toegangsmembraanoppervlak van meerdere testartikelreplicaten van de ^Equashield® flaconadapter met respectievelijk grampositieve of gramnegatieve bacteriën, het laten inwerken en drogen van de challenge gedurende ½ uur, de ampuladapter desinfecteren met een kompres van 70% isopropylalcohol (IPA), de IPA laten drogen, een nieuwe ^Equashield® 20 ml injectiespuit aansluiten op de ampuladapter en een aliquot van 4 ml steriele media (sojabonen caseïne digestaatbouillon) uit de met media gevulde ampul van 50 ml halen waarop de adapter was geïnstalleerd. Het testprotocol specificeerde een minimale inoculatietiter van 103 kolonievormende eenheden (CFU) per inoculatie met de adapter. De flacons werden verdeeld in drie vergelijkbare groepen en getest, terwijl de vierde groep werd toegevoegd en een jaar later werd getest in een herhaalde test op verzoek van de FDA. De eerste toegang tot de flacon vond plaats op dag 1 aan het begin van de 9-daagse test, toen de flaconadapters op de met steriele media gevulde flacons werden geënt en vervolgens twee dagen lang werden geïncubeerd. Na de incubatie en beginnend op dag 3 werden de injectieflaconadapters elk onderworpen aan een totaal van 10 of 7 of 5 (respectievelijk groep) cycli van inoculatie, desinfectie en toegangstransfer gedurende 7 kalenderdagen, meer specifiek op dagen 3,4,5,8 en 9. De adapters werden één of twee keer benaderd. De adapters werden één of twee keer per dag geopend, wat resulteerde in een totaal van 770 geteste ^Equashield® spuitunits met toegang en transfers.

De eerste drie groepen werden getest met Staphylococcus aureus (American type Culture Collection ATCC #6538) en groep vier werd naast S. aureus getest met Staphylococcus epidermidis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas Aeruginosa.

Om de gelijkwaardigheid met klinisch gebruik in de ziekenhuisapotheek te handhaven, werden in dit onderzoek ISO 5-luchtcondities gebruikt en voerde slechts één persoon per groep de tests uit zonder assistentie. Bovendien was ongeveer een derde van de geteste ^Equashield® spuiten en adapters een oud product waarvan de gebruiksdatum was verstreken. De geteste flacons werden na de 9 testdagen 2 dagen bij ^30°-35°Cgeïncubeerd en onderzocht om aan te tonen dat de ^Equashield® CSTD in staat is contaminatie van de flacon gedurende 7 dagen gebruik te voorkomen.

Resultaten

Alle met media gevulde flesjes waren negatief voor de groei van micro-organismen.

Discussie

De resultaten van het onderzoek bevestigden dat de ^Equashield® CSTD, ondanks de extreme klinische gebruiksomstandigheden, microbiële besmetting van met media gevulde flacons, die gevoeliger zijn voor besmetting dan geneesmiddelen, voorkwam. Hoewel de overlevings- en groeikansen van bacteriën in een gevaarlijke medicijnflacon zeer klein zijn, boden de met media gevulde flacons die in het huidige onderzoek werden gebruikt, voldoende omstandigheden voor hun vermenigvuldiging en verspreiding.

Om nog extremere omstandigheden te creëren, werden de flacons in het huidige onderzoek gedurende 7 dagen tot 10 en 7 keer geopend, terwijl flacons in eerdere onderzoeken3^,4 slechts 5 keer werden geopend. Aangezien het vermogen van een enkele connector om besmetting te voorkomen natuurlijk afneemt met elke extra verbinding en toegang, wordt het aantal verbindingen steeds belangrijker met het oog op dit niet-lineair toenemende besmettingspotentieel.

De herhaalde inoculatie van het membraan met levendige bacteriën vóór elke toegang tot de injectieflacon vormt een extreme uitdaging voor deze primaire microbiële barrière; een uitdaging die niet (in die mate) bestaat in een routinematige ziekenhuisomgeving en die ook niet werd meegenomen in de studies waarnaar wordt verwezen3^,4.

Zonder de speciale mechanismen en ontwerpkenmerken in de ^Equashield® connectoren zou het membraan alleen niet in staat zijn om dergelijke barrièreprestaties te leveren. In feite zijn de connectoren met dubbel membraan en hun naaldloze naalden, speciale materialen en sequentiële geleidingsmechanismen verantwoordelijk voor het creëren van de optimale omstandigheden voor bevredigende contaminatiepreventie.

Tijdens het half uur dat de bacteriën de tijd kregen om te groeien en zich te vestigen op het membraan, was het risico dat ze de openingen of onregelmatigheden in het membraan zouden binnendringen en zich daar zouden vestigen, en zich vervolgens in de flacon zouden verplaatsen of door de penetrerende naald zouden worden verplaatst, duidelijk aanzienlijk verhoogd in deze studie. Ter vergelijking, de FDA5,7 vereist een minimum van slechts 1 minuut voor het uitdagen van microbiële barrières. De challenge-tijd van ½ uur werd gekozen omdat bij een langere challenge de bacterie droogt en inactief wordt.

De extreme omstandigheden waren onder andere het gebruik van een aanzienlijk aantal ^Equashield® spuiten en adapters die oude producten waren met een verlopen gebruiksdatum, waardoor de steriliteit van de verpakking aangetast kon zijn, zoals vaak gebeurt bij oude producten, en het risico op besmetting dus veel groter was dan verwacht van nieuwe producten die recenter verpakt waren.

In tegenstelling tot de omstandigheden in veel bevoorrechte ziekenhuisapotheken en in eerdere onderzoeken3^,4, werd er in dit onderzoek geen cleanroom gebruikt en had de laminaire stromingskap een open voorkant zonder het glazen scherm (dat normaal gesproken de isolatie van de kap verbetert). Om gelijkwaardigheid met routinematige werkprocedures en -omstandigheden in een ziekenhuisapotheek te behouden, voerde slechts één persoon de tests zonder hulp uit en werden de verpakkingen van de hulpmiddelen in de afzuigkap geopend. Bovendien waren de operators, in tegenstelling tot ervaren personeel in ziekenhuisapotheken en eerdere studies3^,4, niet bedreven in het gebruik van de ^Equashield® en kregen ze slechts een basistraining aan het begin van het onderzoek.

De twee soorten toegang tot de flacon, namelijk: de spiking van de flaconadapter op de flacon en de toegang tot de flaconadapter met de spuiten, werden in dit onderzoek met opzet van elkaar gescheiden. Na spiking werden de flacons 2 dagen lang geïncubeerd en geobserveerd op troebelheid voordat de injectiespuiten werden gebruikt. Beide soorten injectieflacons waren effectief in het voorkomen van binnendringen van bacteriën.

Bovendien is bekend dat grotere naalden meer schade aan barrièremembranen veroorzaken en meer lekken dan dunnere naalden; daarom werden in dit onderzoek ^Equashield® spuiten met de grotere naalden gebruikt.

Er kan dus worden gesteld dat het huidige onderzoek niet alleen de resultaten van eerdere onderzoeken bevestigt, maar ook aangeeft dat de oplossing in de flacons onbesmet bleef bij gebruik van de ^Equashield® CSTD in nog extremere omstandigheden dan in ziekenhuisapotheken, wat de mogelijkheid suggereert van praktisch voordeel van het voorkomen van het binnendringen van bacteriën, vooral voor geneesmiddelen voor eenmalig gebruik of niet-geconserveerde geneesmiddelen.

Conclusies

Het huidige onderzoek heeft ondubbelzinnig aangetoond dat de ^Equashield® CSTD in staat is het binnendringen van bacteriën en besmetting van geneesmiddelen gedurende 7 dagen gebruik te voorkomen, waardoor het een echte CSTD is die voldoet aan beide aspecten van de NIOSH-definities2, namelijk: het mechanisch verbieden van de overdracht van milieuverontreinigende stoffen in het systeem en het ontsnappen van gevaarlijke geneesmiddel- of dampconcentraties buiten het systeem.

Daarnaast bleek de standaard desinfectieprocedure met IPA pads op ^Equashield® toegangspoorten afdoende om binnendringen van bacteriën te voorkomen.

Dit vermogen van de CSTD om het binnendringen van bacteriën in extreme klinische omstandigheden gedurende een periode van 7 dagen te voorkomen, suggereert een betere bescherming van de patiënt met het oog op de USP hoofdstuk 7971 normen die momenteel het gebruik van niet-geconserveerde geneesmiddelen voor eenmalig gebruik beperken tot maximaal 6 uur in ISO klasse 5 luchtomstandigheden.

Disclaimer

Het doel van dit onderzoek is om het potentiële gebruik van het Equashield Closed System Device aan te tonen. De publicatie ervan vormt en mag niet worden opgevat als promotie of advies om af te wijken van de richtlijnen, regels en standaard met betrekking tot aseptische bereidingen en technieken, of deze te wijzigen of anderszins te overschrijden, of om op enigerlei wijze de GEBRUIKSDATUM of HOUDBAARHEID van de geneesmiddelen af te wijken, te wijzigen of te overschrijden. Voor elke wijziging moet een gebruiker voldoen aan de vereiste stappen en maatregelen om de vastgestelde richtlijnen, regels en standaard met betrekking tot aseptische bereidingen en technieken te wijzigen, zoals de procedurele wijzigingen beschreven in USP 797.

Rapporten

1. Groep 1 testrapport #680210.1 05 april 2013; 10 verbindingen en toegangen (rapport bijgevoegd).
2. Groep 2 testrapport #680217.2 05 april 2013; 7 verbindingen en toegangen (te koop).
3. Groep 3 testrapport #686405 07 mei 2013; 5 verbindingen en toegangen (te koop).
4. Groep 4 testrapport #13841-2 04 april 2014; 5 verbindingen en toegangen (te koop).