Methode

Vier Gruppen von Fläschchen mit Wachstumsmedien wurden mit 770 Equashield®-Spritzen entnommen. Auf jedes Fläschchen wurde innerhalb von 7 Tagen 10, 7 bzw. 5 Mal mit der Equashield® CSTD zugegriffen und jedes Mal wurden 4 ml abgezogen.

Vor jedem der 770 Zugänge wurden die Zugangsmembranen der Equashield®-Fläschchenadapter mit (>103 KBE) grampositiven bzw. gramnegativen Bakterien beimpft und eine halbe Stunde lang auf der Membran abgesetzt. Zunächst wurden die Flaschenadapter zwei Tage zuvor auf die mit Medien gefüllten Flaschen aufgestockt und bebrütet, so dass insgesamt 9 Tage getestet wurden, vom ersten Aufstocken bis zum letzten Zugang, und insgesamt 770 Equashield® Spritzen und Flaschenzugänge getestet wurden.

Die getesteten Fläschchen wurden nach den 9 Testtagen noch einmal bebrütet und untersucht, um die Fähigkeit des Equashield® CSTD zu demonstrieren, eine Kontamination der Fläschchen während der 7-tägigen Verwendung zu verhindern. Um die Herausforderung und die extremen Einsatzbedingungen weiter zu erhöhen, handelte es sich bei etwa einem Drittel der getesteten Equashield® Geräte um alte, abgelaufene Produkte.

Ergebnisse

Alle getesteten, mit Medien gefüllten Fläschchen wiesen ein negatives Wachstum von Mikroorganismen auf.

Einführung

^Equashield® ist ein geschlossenes Transfersystem (Closed System Transfer Device, CSTD) für die Zubereitung und Verabreichung gefährlicher Arzneimittel und ist unter dem FDA-Produktcode ONB für "geschlossene Rekonstitutions- und Transfersysteme für antineoplastische und gefährliche Arzneimittel" zugelassen. Es entspricht der Definition von NIOSH: "Ein Medikamententransfergerät, das mechanisch die Übertragung von Umweltkontaminanten in das System und das Entweichen von gefährlichen Medikamenten- oder Dampfkonzentrationen außerhalb des Systems verhindert" ².

Als CSTD, das für die Arbeit mit gefährlichen Arzneimitteln vorgesehen ist, wurde die Übereinstimmung von ^Equashield® insbesondere mit dem zweiten Teil der ^{NIOSH-Definition2} in klinischen und wissenschaftlichen Studien ausgiebig getestet und als konform erwiesen, nämlich: "Equashield® verhindert mechanisch das Entweichen von gefährlichen Medikamenten- oder Dampfkonzentrationen außerhalb des Systems". Um einen vollständigen Verschluss des ^Equashield® CSTD und kontaminationsfreie Verbindungen zu erreichen, wurden beispiellose Mechanismen und Konstruktionsmerkmale in das CSTD integriert, die wiederum einen natürlichen Vorteil für das CSTD gegenüber herkömmlichen Systemen und Methoden darstellen, wodurch das Risiko der Übertragung von mikrobiellen Verunreinigungen in das System minimiert wird. Ein weiterer Aspekt ist, dass die Normen der United States Pharmacopeia (USP), Kapitel ⁷⁹⁷¹, vorschreiben, dass Einweg-Arzneimittel oder nicht konservierte Arzneimittel sechs Stunden nach dem ersten Zugriff auf das Fläschchen verworfen werden müssen, wenn das Fläschchen geöffnet wird und in der Luft der ISO-Klasse 5 verbleibt, andernfalls muss es nach einer Stunde verworfen werden. Der Zweck dieser USP-Norm1 besteht darin, den Schutz der Patienten zu gewährleisten, indem die möglichen Auswirkungen einer mikrobiellen Verunreinigung des Arzneimittels begrenzt werden. Andererseits führt dies zu einer erheblichen Verschwendung teilweise verbrauchter, lebensfähiger Arzneimittel, was wiederum die finanziellen Aufwendungen erhöht. Dazu gehören auch die teuren Medikamente, die weggeworfen werden, obwohl die meisten von ihnen über Tage und Wochen chemisch stabil bleiben.

Veröffentlichte wirtschaftliche Studien zeigen das offensichtliche Einsparungspotenzial der verschwendeten Medikamente (in Millionen Dollar), wenn CSTDs nachweislich in der Lage sind, die Übertragung von mikrobiellen Verunreinigungen in das Medikamentenfläschchen zu verhindern, um die Nutzung des Medikaments zu maximieren. Darüber hinaus können diese Einsparungen auch die Kosten für die CSTDs finanzieren.

Das ^Phaseal® CSTD (Becton & Dickinson) hat in den folgenden Studien gezeigt, dass es das Eindringen von Mikroorganismen in Fläschchen bis zu 7 Tage lang verhindern kann: "Utility of the PhaSeal Closed System Drug Transfer Device", Derek M. McMichael et al., Am J Pharm Benefits. 2011;3(1):9-163; und "Second Look at Utilization of a Closed-System Transfer Device (PhaSeal)", E. Thomas Carey et al., Am J Pharm Benefits. 2011;3(6):311-3184.

Im Wesentlichen wurden in diesen^{Studien³,⁴} Fläschchen mit Wachstumsmedien innerhalb von 7 Tagen fünfmal geöffnet, wobei jedes Mal unter ISO-5-Bedingungen mithilfe des^Phaseal®CSTD eine kleine Menge des Fläschcheninhalts entnommen wurde. Zudem wurden Membrandesinfektionen und andere aseptische Standardverfahren angewendet. Die Fläschchen, die Arzneimittel simulierten, wurden nach den sieben Testtagen inkubiert und untersucht, um die Fähigkeit zur Verhinderung einer Fläschchenkontamination während der sieben Tage der Nutzung nachzuweisen.

Pseudomonas Aeruginosa

Klebsiella pneumoniae

Staphylococcus aureus

Ziel

Ziel der aktuellen Studie war es, einen Test unter deutlich extremeren Bedingungen durchzuführen, als sie in Krankenhausapotheken zu erwarten sind, und unter schlechteren Bedingungen als in den oben erwähnten früheren Studien3^,4, um so die Fähigkeit von ^Equashield® CSTD zu bewerten, die Kontamination von parenteralen Arzneimitteln während einer 7-tägigen Anwendung zu verhindern.

Methode

Das Testverfahren bestand darin, die Oberfläche der Zugangsmembran mehrerer Testartikel des ^Equashield® Fläschchenadapters mit grampositiven bzw. gramnegativen Bakterien zu beimpfen und den Test ½ Stunde lang einwirken und trocknen zu lassen, Desinfizieren des Fläschchenadapters mit 70%igem Isopropylalkohol (IPA), Trocknenlassen des IPA, Anschließen einer neuen ^Equashield® 20ml Spritzeneinheit an den Fläschchenadapter und Entnehmen eines 4ml Aliquots steriler Medien (Sojabohnen-Kasein-Digest-Bouillon) aus dem mit Medien gefüllten 50ml Fläschchen, auf dem der Adapter installiert war. Das Testprotokoll sah einen Mindesttiter von 103 koloniebildenden Einheiten (KBE) pro Adapterinokulation vor. Die Fläschchen wurden in drei ähnliche Gruppen aufgeteilt und getestet, während die vierte Gruppe hinzugefügt und in einem Wiederholungstest ein Jahr später auf Wunsch der FDA getestet wurde. Der erste Zugang zu den Fläschchen erfolgte am Tag 1 zu Beginn des 9-tägigen Tests, als die Adapter auf die mit sterilem Medium gefüllten Fläschchen aufgesprüht und dann zwei Tage lang bebrütet wurden. Nach der Bebrütung und beginnend an Tag 3 wurden die Fläschchenadapter an 7 Kalendertagen, genauer gesagt an den Tagen 3, 4, 5, 8 und 9, insgesamt 10 oder 7 bzw. 5 (Gruppe) Inokulations-Desinfektions-Zugangs-Transfer-Zyklen unterzogen. Auf die Adapter wurde jeden Tag ein- oder zweimal zugegriffen, was insgesamt 770 getestete ^Equashield® Spritzeneinheiten mit Zugriffen und Transfers ergab.

Die ersten drei Gruppen wurden mit Staphylococcus aureus (American type Culture Collection ATCC #6538) getestet und Gruppe vier wurde zusätzlich zu S. aureus mit Staphylococcus epidermidis, Klebsiella pneumoniae und Pseudomonas Aeruginosa getestet.

Um die Gleichwertigkeit mit dem klinischen Gebrauch in der Krankenhausapotheke zu gewährleisten, wurden in dieser Studie ISO-5-Luftbedingungen verwendet und nur eine Person pro Gruppe führte die Tests ohne Hilfe durch. Außerdem handelte es sich bei etwa einem Drittel der getesteten ^Equashield® Spritzen und Adapter um alte Produkte mit abgelaufenem Verwendungsdatum. Die getesteten Fläschchen wurden nach den 9 Testtagen 2 Tage lang bei ^30°-35°Cbebrütet und untersucht, um die Fähigkeit des ^Equashield® CSTD zu demonstrieren, eine Kontamination der Fläschchen während der 7-tägigen Verwendung zu verhindern.

Ergebnisse

Alle getesteten, mit Medien gefüllten Fläschchen wiesen ein negatives Wachstum von Mikroorganismen auf.

Diskussion

Die Ergebnisse der Studie bestätigten, dass ^Equashield® CSTD trotz der extremen klinischen Einsatzbedingungen die mikrobielle Kontamination von mit Medien gefüllten Fläschchen verhinderte, die empfindlicher gegenüber Kontaminationen sind als Arzneimittel. Das Eindringen auch nur eines Mikroorganismus reicht aus, um eine vollständige Kontamination zu verursachen, und obwohl die Wahrscheinlichkeit, dass Bakterien in einem gefährlichen Arzneimittelfläschchen überleben und wachsen, sehr gering ist, boten die in der aktuellen Studie verwendeten mediengefüllten Fläschchen reichlich Bedingungen für ihre Vermehrung und Ausbreitung.

Um noch extremere Bedingungen zu schaffen, wurden die Fläschchen in der aktuellen Studie innerhalb von 7 Tagen bis zu 10 bzw. 7 Mal geöffnet, während die Fläschchen in früheren Studien3^,4 nur 5 Mal geöffnet wurden. Da die Fähigkeit eines einzelnen Anschlusses, eine Kontamination zu verhindern, mit jeder weiteren Verbindung und jedem weiteren Zugang naturgemäß abnimmt, gewinnt die Anzahl der Verbindungen angesichts dieses nichtlinear wachsenden Kontaminationspotenzials an Bedeutung.

Die wiederholte Beimpfung der Membran mit lebenden Bakterien vor jedem der Fläschchenzugänge stellt eine extreme Herausforderung für diese primäre mikrobielle Barriere dar; eine Herausforderung, die es in der Krankenhausroutine nicht (in diesem Ausmaß) gibt und die auch in den zitierten Studien nicht berücksichtigt wurde3^,4.

Ohne die speziellen Mechanismen und Konstruktionsmerkmale, die in die ^Equashield® Konnektoren integriert sind, wäre die Membran allein nicht in der Lage, eine solche Barriereleistung zu erbringen. Tatsächlich sind die Doppelmembran-Konnektoren mit ihren kernlosen Nadeln, speziellen Materialien und sequentiellen Führungsmechanismen dafür verantwortlich, die optimalen Bedingungen für eine zufriedenstellende Kontaminationsprävention zu schaffen.

Während der halben Stunde, die die Bakterien auf der Membran wachsen und sich ansiedeln konnten, war das Risiko, dass sie in die Öffnungen oder Oberflächenunregelmäßigkeiten der Membran eindringen und sich dort ansiedeln und anschließend in das Fläschchen wandern oder von der eindringenden Nadel bewegt werden, in dieser Studie offensichtlich erheblich erhöht. Im Vergleich dazu verlangt die FDA5,7 eine Mindestzeit von nur 1 Minute für die Prüfung mikrobieller Barrieren. Die ½ Stunde Challenge-Zeit wurde gewählt, da bei längerer Challenge die Bakterien trocknen und inaktiv werden.

Zu den extremen Bedingungen gehörte die Verwendung einer beträchtlichen Anzahl von ^Equashield® Spritzen und Adaptern, bei denen es sich um alte Produkte mit abgelaufenem Verwendungsdatum handelte, wodurch die Sterilität ihrer Verpackung beeinträchtigt worden sein könnte, wie es bei alten Produkten häufig der Fall ist, und daher war das Kontaminationsrisiko viel größer als bei neuen, kürzlich verpackten Produkten zu erwarten war.

Im Gegensatz zu den Bedingungen in vielen privilegierten Krankenhausapotheken und in früheren Studien3^,4 wurde in dieser Studie kein Reinraum verwendet, und die Laminar-Flow-Haube hatte eine offene Front ohne den Glasschirm (der normalerweise die Isolierung der Haube verbessert). Um die Gleichwertigkeit mit den routinemäßigen Arbeitsverfahren und -bedingungen in einer Krankenhausapotheke zu gewährleisten, führte nur eine Person die Tests ohne Unterstützung durch, und die Produktverpackungen wurden innerhalb der Haube geöffnet. Außerdem waren die Bediener im Gegensatz zu erfahrenem Personal in Krankenhausapotheken und früheren Studien3^,4 nicht geübt im Umgang mit ^Equashield® und erhielten zu Beginn der Studie nur eine Grundausbildung.

Die beiden Arten des Zugangs zu den Fläschchen, nämlich das Aufstecken des Fläschchenadapters auf das Fläschchen und der Zugang zum Fläschchenadapter mit den Spritzen, wurden in dieser Studie absichtlich getrennt. Nach dem Aufstechen wurden die Fläschchen 2 Tage lang bebrütet und auf Trübungen beobachtet, bevor der Spritzenzugang begann. Beide Arten des Zugangs zu den Fläschchen verhinderten wirksam das Eindringen von Mikroorganismen.

Außerdem sind größere Nadeln dafür bekannt, dass sie die Barrieremembranen stärker beschädigen und das Leckpotenzial erhöhen als dünnere Nadeln; daher wurden in dieser Studie ^Equashield® Spritzen mit größeren Nadeln verwendet.

Man könnte also argumentieren, dass die aktuelle Studie nicht nur die Ergebnisse früherer Studien bestätigt, sondern auch darauf hinweist, dass die Lösung in den Fläschchen bei der Verwendung von ^Equashield® CSTD unter noch extremeren Bedingungen als in Krankenhausapotheken nicht kontaminiert wurde, was auf die Möglichkeit eines praktischen Nutzens durch die Verhinderung des Eindringens von Mikroben hindeutet, insbesondere bei Einweg- oder nicht konservierten Medikamenten.

Schlussfolgerungen

Die aktuelle Studie hat eindeutig gezeigt, dass ^Equashield® CSTD in der Lage ist, das Eindringen von Mikroorganismen und die Kontamination von Arzneimitteln über einen Zeitraum von 7 Tagen zu verhindern, was es zu einem echten CSTD macht, das beide Aspekte der NIOSH-Definitionen2 erfüllt, nämlich: die mechanische Verhinderung der Übertragung von Umweltkontaminanten in das System und das Entweichen von gefährlichen Arzneimittel- oder Dampfkonzentrationen außerhalb des Systems.

Darüber hinaus erwies sich das Standarddesinfektionsverfahren mit IPA-Pads an den ^{Equashield®-Zugangsöffnungen} als angemessen, um das Eindringen von Mikroben zu verhindern.

Diese Fähigkeit der CSTD, das Eindringen von Mikroorganismen unter extremen klinischen Bedingungen über einen Zeitraum von sieben Tagen zu verhindern, deutet auf einen verbesserten Patientenschutz im Hinblick auf die USP-Kapitel 7971-Normen hin, die derzeit die Verwendung von nicht konservierten Einweg-Arzneimitteln auf bis zu sechs Stunden unter Luftbedingungen der ISO-Klasse 5 begrenzen.

Haftungsausschluss

Der Zweck dieser Studie ist es, die potenzielle Verwendung des Equashield Closed System Device zu demonstrieren. Die Veröffentlichung stellt keine Werbung oder Empfehlung dar, von den Richtlinien, Regeln und Standards für aseptische Zubereitungen und Techniken abzuweichen, diese zu ändern oder auf andere Weise zu überschreiten, oder in irgendeiner Weise das VERWENDUNGSDATUM oder die HALTBARKEIT der Arzneimittel zu ändern oder zu überschreiten. Bei jeder Änderung muss der Anwender die erforderlichen Schritte und Maßnahmen einhalten, um die festgelegten Richtlinien, Regeln und Standards für aseptische Zubereitungen und Techniken zu ändern, wie z. B. die in USP 797 beschriebenen Verfahrensänderungen.

Studienberichte

1. Gruppe 1 Testbericht #680210.1 April 05, 2013; 10 Verbindungen und Zugänge (Bericht beigefügt).
2. Gruppe 2 Testbericht #680217.2 April 05, 2013; 7 Verbindungen und Zugänge (im Verkauf).
3. Gruppe 3 Testbericht #686405 Mai 07, 2013; 5 Verbindungen und Zugänge (im Verkauf).
4. Gruppe 4 Testbericht #13841-2 April 04, 2014; 5 Verbindungen und Zugänge (im Verkauf).